沙格列汀关键中间体的制备方法技术

本发明专利技术公开了沙格列汀关键中间体的制备方法，在非质子溶剂中，碱作用下将未纯化的化合物Ⅴ关环得到关键中间体Ⅵ，关键中间体Ⅵ听过萃取、洗涤、快速柱层析纯化得到，反应温度为-10°-100°，反应时间为1-10h，碱：化合物Ⅴ的质量比为0.5-5:1。其中，化合物Ⅴ为：；化合物Ⅵ为：；R1为甲基、乙基、叔丁基、(1R,2S,5R)-2-异丙基-5-甲基-环己基；R2为叔丁基、苄基，X为Cl、OMs、OTs。优点是：本发明专利技术中化合物Ⅴ不需要纯化，大大缩短了后处理时间，操作更加简单方便，比较容易实现大规模化生产，反应步骤少，收率高。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种高效二肽基肽酶-4抑制剂沙格列汀关键中间体的合成方法，属于有机合成领域。
技术介绍
沙格列汀(saxagliptin)百时美施贵宝公司和英国阿斯利康公司联合研发，并于2009年7月31日上市的一种高效二肽基肽酶_4(Dip印tidyl Peptidase 4，DPP_4)抑制剂，通过选择性抑制DPP-4,可以升高内源性胰高血糖素样肽-1 (Glucagon-like Peptide-1,GLP-1)和葡萄糖依赖性促胰岛素释放多肽(Glucose-dependent InsulinotropicPeptide, GIP)水平,从而调节血糖。进餐后GLP-1在肠道即时分泌，进而刺激胰腺产生葡萄糖依赖性胰岛素分泌，同时抑制胰高血糖素分泌，延迟胃排空。在生理状态下，DPP-4可快速降解GLP-1和GIP，使其失去活性，而服用DPP-4抑制剂可以使内源性GLP-1水平升高3~4倍，有效降低糖化血红蛋白(HbAlc)和餐后血糖，且不影响体重，没有明显的低血糖风险。多项沙格列汀临床研究相继发表，一致证实了其降低HbAlc、空腹血糖(FPG)、餐后血糖(PPG)水平及良好的耐受性和安全性作用。沙格列汀(saxagliptin)化学名为:(IS,3S, 5S) _2_[ (2S) _2_氨基 _2_ (3_羟基三环[3.3.1.13，7]癸烷-1-基)乙酰基]-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-腈，化学式如下:

【技术保护点】
沙格列汀关键中间体的制备方法，其特征在于：在非质子溶剂中，碱作用下将未纯化的化合物Ⅴ关环得到关键中间体Ⅵ，关键中间体Ⅵ听过萃取、洗涤、快速柱层析纯化得到，其中，反应温度为‑10°‑100°，反应时间为1‑10h，碱：化合物Ⅴ的质量比为0.5‑5:1，其中，化合物Ⅴ为：；化合物Ⅵ为：R1为甲基、乙基、叔丁基、(1R,2S,5R)‑2‑异丙基‑5‑甲基‑环己基；R2为叔丁基、苄基，X为Cl、OMs、OTs。

【技术特征摘要】
1.沙格列汀关键中间体的制备方法，其特征在于:在非质子溶剂中，碱作用下将未纯化的化合物V关环得到关键中间体VI，关键中间体VI听过萃取、洗涤、快速柱层析纯化得到，其中，反应温度为-10° -100。，反应时间为1-1Oh，碱:化合物V的质量比为0.5-5:1， 其中，化合物V为: 2.根据权利要求1所述的沙格列汀关键中间体的制备方法，其特征在于:在非质子有机溶剂，在碱作用下，化合物IV和酰氯反应得到化合物V，化合物V可以通过萃取、洗涤、浓缩方法得到，其中，反应温度为-20° -50°，反应时间T1为O < T1≤5h，酰氯:碱:化合物IV的质量比为1-10:1-10:1， 其中，化合物IV为: 3.根据权利要求2所述的沙格列汀关键中间体的制备方法，其特征在于:将未纯化的化合物III在碱作用下，加入二碳酸二叔丁酯或氯甲酸苄酯反应得化合物IV，化合物IV通过萃取、洗涤、快速柱层析纯化得到，其中，反应温度为20° -100°，反应时间为l_24h，化合物II1:碱:二碳酸二叔丁酯或氯甲酸苄酯的质量比为:1:1-50:1-10，化合物III为: 4.根据权利要求3所述的沙格列汀关键中间体的制备方法:，其特征在于:在非质...

【专利技术属性】
技术研发人员：彭少平，庄银枪，蔡振伟，
申请(专利权)人：苏州景泓生物技术有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32