一种超级芯片及其制备方法和应用技术

本发明专利技术涉及一种超级芯片及其制备方法和应用。具体地，所述芯片包括外显子检测区、Tag-SNP检测区、人类白细胞抗原(HLA)检测区、以及孟德尔单基因致病基因检测区。所述超级芯片能够在短时间内检测多达300种或更多种类的疾病，与现有芯片相比，疾病覆盖率大，且极大地提高了捕获区域，并显著降低检测成本。本发明专利技术还提供了tag-SNP筛选方法、超级芯片的制备方法和用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】一种超级芯片及其制备方法和应用
本专利技术涉及生物
，具体地，本专利技术涉及一种超级芯片及其制备方法和应用。
技术介绍
全基因组测序是对已知基因组序列的物种进行不同个体的基因组测序，并在此基础上对个体或群体进行差异性分析。一般来讲，全基因组测序包括以下步骤：提取基因组DNA，随机打断，电泳回收所需长度的DNA片段(0.2-5Kb)，加接头,进行基因簇制备或电子扩增，对片段进行测序，通过生物信息手段，分析不同个体基因组间的结构差异，完成SNP或基因组结构性变异查找和注释。全基因组测序虽然在最近几年内的价格大幅下降，但其作为大规模的检测变异的方法，价格仍然不菲。外显子重测序渐渐成为一种检验和疾病相关的基因的标准工具，但现有的芯片覆盖的基因组的范围较小，很多区域无法捕获到，致使和疾病相关的一些基因无法通过外显子测序研究。目前本领域内尚缺乏能检测多种疾病的芯片及其制备方法，因此严重阻碍了疾病的筛选和诊断。因此本领域迫切需要开发针对多种疾病检测和诊断的芯片及其制备方法。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种超级芯片及其应用。本专利技术的另一目的是提供一种超级芯片的制备方法。在本专利技术的第一方面，提供了一种超级芯片，所述超级芯片包括核酸检测区，各核酸检测区包括多个检测点，各检测点固定有用于与待检测核酸杂交的寡核苷酸探针，所述的检测区包括：(a)外显子检测区；(b)Tag-SNP检测区；和(c)白细胞抗原检测区。在另一优选例中，所述芯片具有固相载体，较佳地，所述的固相载体为基片或微球，更佳地，所述的固相载体为荧光微球，最佳地为聚苯乙烯微球。在另一优选例中，所述芯片为：包括探针组合物的液相芯片。在另一优选例中，所述检测区还包括：(d)单基因病检测区。在另一优选例中，所述的单基因病选自下组：3β-羟类固醇脱氢酶缺陷症；3-甲基巴豆酰辅酶A羧化酶缺乏症；3-羟酰辅酶A脱氢酶缺乏症；Alagille综合症(先天性胆道闭锁综合症)；Alport综合征(遗传性肾炎)；Apert综合征；Arts综合征；Diamond-Blackfan贫血(先天性纯红细胞再生障碍性贫血)；Emery-Dreifuss型肌营养不良；Friedreich共济失调；Gilbert综合症；Jackson-Weiss颅缝早闭综合征；Joubert综合症；Marshall综合症；Meckel综合征；Pallister-Hall综合征；QT间期延长综合征；Waardenburg综合征；Weissenbacher-Zweymuller综合征；Wolfram综合征1型；X连锁铁粒幼细胞贫血；红细胞生成性原卟啉症；先天性角化不全症；X连锁型鱼鳞病；X连锁性视网膜色素变性3型；X连锁隐性耳聋；X连锁重症联合免疫缺陷；β地中海贫血；氨甲酰磷酸合成酶缺乏症；巴特综合征；半胱氨酸尿症；半乳糖血症；丙二酰辅酶A脱羧酶缺乏症；丙酸血症；丙酮酸羧化酶缺乏症；丙酮酸脱氢酶复合物E3结合蛋白缺乏症；丙酮酸脱氢酶磷酸酶缺乏症；丙酮酸脱羧酶缺乏症；长链酰基辅酶A脱氢酶缺陷症；常染色体显性非综合征型耳聋；常染色体显性营养不良性大疱性表皮松解；常染色体隐性多囊性肾病；常染色体隐性非综合征型耳聋；成骨不全；丑胎(丑角样鱼鳞病)；板层性鱼鳞病；单纯性三角头畸形；短链羟酰基辅酶A脱氢酶缺乏症；短链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症；多巴反应性肌张力障碍(张力障碍)；多发性内分泌腺瘤病；多种酰基辅酶A脱氢酶缺乏症；苯丙酮尿症；法布瑞氏症；范可尼贫血；非酮症性高甘氨酸血症；腓骨肌萎缩症；枫糖尿病(支链酮酸尿症)；肝豆状核变性；高脯氨酸血症II型；高脯氨酸血症I型；高甲硫氨酸血症；高鸟氨酸血症；各型鱼鳞病；共济失调伴选择性维生素E缺乏症；共济失调性毛细血管扩张症；骨硬化症；瓜胺酸血症；赫尔勒综合征(粘多糖贮积病1H型)；黑斑息肉综合征；活化蛋白C抵抗引起的易栓症；肌-眼-脑病；极长链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症；脊髓性肌萎缩(脊肌萎缩症，SMA)；家族性腺瘤性息肉病；甲基丙二酸血症；假性软骨发育不全；渐冻人症；交界型大疱性表皮松解症,赫利茨型；角化症掌跖病纹状体；结节性硬化病；进行性肌阵挛性癫痫；进行性家族性肝内胆汁瘀积；进行性假肥大性肌营养不良症；精氨酸琥珀酸尿症；精氨酸酶缺乏症；胫骨肌营养不良症；局灶性节段性肾小球硬化症；克拉伯病；酪氨酸羟化酶缺乏症(Segawa综合征)；酪氨酸血症；硫解酶缺乏症；马凡综合症；囊性纤维化；尼曼-皮克病；尼曼-皮克病(磷脂贮积症)；年龄相关性黄斑变性；胼胝体发育不全及周围神经病变；葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症；强直性肌营养不良1型；肉毒碱棕榈酰转移酶I缺乏症；II缺乏症；肉碱棕榈酰转移酶Ⅱ缺乏症；肉碱棕榈酰转移酶I缺乏症；沙勒沃伊-萨格奈常染色体隐性遗传痉挛性共济失调；神经节苷脂贮积症；神经纤维瘤病；神经元蜡样质脂褐质沉积症1型；肾病型胱胺酸症；史蒂克勒氏综合征；视网膜色素变性；舒-戴二氏综合症；双氢嘧啶脱氢酶缺乏症；糖原累积病；特雷彻-柯林斯综合征；天冬氨酰葡萄糖胺尿症；同型半胱氨酸尿症；同型瓜氨酸尿症综合症；透克氏症；瓦登伯格综合征；戊二酸血症I型；先天性纯巨核细胞再障血小板减少症；先天性胆汁淤积；先天性耳聋伴甲状腺肿大(Pendred综合征)；先天性肌强直；先天性肌弛缓；先天性甲状腺功能减退症；先天性软骨发育不全；先天性视网膜劈裂症；先天性糖蛋白糖基化缺陷Ia型；显性多发性骨骺发育异常(MED)；小儿异染性脑白质营养不良；新生儿永久性糖尿病；新生儿致命的软骨发育不良；新生儿重症脑病；血友病；牙本质发育不全；延森氏综合征；Mohr-Tranebjaerg综合征；眼白化病；遗传性X连锁性痉挛性截瘫；遗传性多发性外生骨疣；软骨肉瘤；遗传性非息肉病性结直肠癌(Lynch综合征)；遗传性非息肉性结直肠癌2型；遗传性共济失调性多发性神经炎样病(Refsum综合征)；遗传性果糖不耐症；遗传性家族性颅面骨发育不全；遗传性酪氨酸血症1型；遗传性乳腺癌；遗传性显性痉挛性截瘫；遗传性眼球萎缩病；遗传性隐性痉挛性截瘫；异戊酸血症；隐性多发性骨骺发育异常(MED)；尤塞氏综合症；有汗型外胚层发育不良；幼婴癫痫性脑病；原发性高草酸盐尿症2型；早年衰老综合症；扩张型心肌病1A型；肢带型肌营养不良症；粘多糖贮积症Ⅱ型；掌跖角化病(掌跖硬化病)；肢带型进行性肌肉萎缩症；中链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症；侏儒-面部毛细血管扩张综合征(布卢姆综合征)；综合征型耳聋；组氨酸血症；家族性腺瘤样息肉病；软骨发育不良；家族性高胆固醇血症；多指畸形；马凡综合症；遗传性舞蹈病；秃发；胱氨酸尿症；遗传性高度近视；抗D佝偻病；血友病；节性脑硬化综合症；杜氏肌营养不良；进行性肌营养不良；多囊肾综合症；性别决定基因突变所致的性反转，或其组合。在另一优选例中，所述外显子检测区覆盖20-100M大小的基因组区域。在另一优选例中，所述外显子检测区覆盖35M-70M大小的基因组区域，较佳地，覆盖45M大小的基因组区域。在另一优选例中，所述检测区的探针特异性地针对人或非人哺乳动物的核苷酸序列。在另一优选例中，所述的Tag-SNP检测区用于检测在个人基因组中存在的SNP。在另一优选例中，所述的用于检测Tag-SNP的寡核苷酸探针是对泛基因组的SNP进行本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2011.10.14 CN 201110311333.21.一种超级芯片，其特征在于，所述超级芯片包括核酸检测区，各核酸检测区包括多个检测点，各检测点固定有用于与待检测核酸杂交的寡核苷酸探针，所述的检测区包括：(a)外显子检测区；(b)Tag-SNP检测区；和(c)白细胞抗原检测区，其中，所述Tag-SNP包括：标准的Tag-SNP部分；和Y染色体Tag-SNP部分，所述Tag-SNP是通过以下步骤筛选获得的：(A)从数据库中过滤筛选SNP，获得初始SNP数据集；(B)从初始SNP数据集中，通过最优聚类，根据连锁不平衡数据，将群体多态位点聚类并挑选获得Tag-SNP，其中，所述Tag-SNP检测区的寡核苷酸探针包括序列如SEQIDNO.1-SEQIDNO.10所示的一组探针。2.如权利要求1所述的超级芯片，其特征在于，所述芯片具有固相载体。3.如权利要求2所述的超级芯片，其特征在于，所述的固相载体为基片或微球。4.如权利要求3所述的超级芯片，其特征在于，所述的固相载体为荧光微球。5.如权利要求4所述的超级芯片，其特征在于，所述的固相载体为聚苯乙烯微球。6.如权利要求1所述的超级芯片，其特征在于，所述芯片为包括探针组合物的液相芯片。7.如权利要求1所述的超级芯片，其特征在于，所述检测区还包括：(d)单基因病检测区。8.如权利要求7所述的超级芯片，其特征在于，所述的单基因病选自下组：3β-羟类固醇脱氢酶缺陷症；3-甲基巴豆酰辅酶A羧化酶缺乏症；3-羟酰辅酶A脱氢酶缺乏症；Alagille综合症；Alport综合征；Apert综合征；Arts综合征；Diamond-Blackfan贫血；Emery-Dreifuss型肌营养不良；Friedreich共济失调；Gilbert综合症；Jackson-Weiss颅缝早闭综合征；Joubert综合症；Marshall综合症；Meckel综合征；Pallister-Hall综合征；QT间期延长综合征；Waardenburg综合征；Weissenbacher-Zweymuller综合征；Wolfram综合征1型；X连锁铁粒幼细胞贫血；红细胞生成性原卟啉症；先天性角化不全症；X连锁型鱼鳞病；X连锁性视网膜色素变性3型；X连锁隐性耳聋；X连锁重症联合免疫缺陷；β地中海贫血；氨甲酰磷酸合成酶缺乏症；巴特综合征；半胱氨酸尿症；半乳糖血症；丙二酰辅酶A脱羧酶缺乏症；丙酸血症；丙酮酸羧化酶缺乏症；丙酮酸脱氢酶复合物E3结合蛋白缺乏症；丙酮酸脱氢酶磷酸酶缺乏症；丙酮酸脱羧酶缺乏症；长链酰基辅酶A脱氢酶缺陷症；常染色体显性非综合征型耳聋；常染色体显性营养不良性大疱性表皮松解；常染色体隐性多囊性肾病；常染色体隐性非综合征型耳聋；成骨不全；丑胎；板层性鱼鳞病；单纯性三角头畸形；短链羟酰基辅酶A脱氢酶缺乏症；短链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症；多巴反应性肌张力障碍；多发性内分泌腺瘤病；多种酰基辅酶A脱氢酶缺乏症；苯丙酮尿症；法布瑞氏症；范可尼贫血；非酮症性高甘氨酸血症；腓骨肌萎缩症；枫糖尿病；肝豆状核变性；高脯氨酸血症II型；高脯氨酸血症I型；高甲硫氨酸血症；高鸟氨酸血症；各型鱼鳞病；共济失调伴选择性维生素E缺乏症；共济失调性毛细血管扩张症；骨硬化症；瓜胺酸血症；赫尔勒综合征；黑斑息肉综合征；活化蛋白C抵抗引起的易栓症；肌-眼-脑病；极长链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症；脊髓性肌萎缩；家族性腺瘤性息肉病；甲基丙二酸血症；假性软骨发育不全；渐冻人症；交界型大疱性表皮松解症,赫利茨型；角化症掌跖病纹状体；结节性硬化病；进行性肌阵挛性癫痫；进行性家族性肝内胆汁瘀积；进行性假肥大性肌营养不良症；精氨酸琥珀酸尿症；精氨酸酶缺乏症；胫骨肌营养不良症；局灶性节段性肾小球硬化症；克拉伯病；酪氨酸羟化酶缺乏症；酪氨酸血症；硫解酶缺乏症；马凡综合症；囊性纤维化；尼曼-皮克病；尼曼-皮克病；年龄相关性黄斑变性；胼胝体发育不全及周围神经病变；葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症；强直性肌营养不良1型；肉毒碱棕榈酰转移酶I缺乏症；II缺乏症；肉碱棕榈酰转移酶Ⅱ缺乏症；肉碱棕榈酰转移酶I缺乏症；沙勒沃伊-萨格奈常染色体隐性遗传痉挛性共济失调；神经节苷脂贮积症；神经纤维瘤病；神经元蜡样质脂褐质沉积症1型；肾病型胱胺酸症；史蒂克勒氏综合征；视网膜色素变性；舒-戴二氏综合症；双氢嘧啶脱氢酶缺乏症；糖原累积病；特雷彻-柯林斯综合征；天冬氨酰葡萄糖胺尿症；同型半胱氨酸尿症；同型瓜氨酸尿症综合症；透克氏症；瓦登伯格综合征；戊二酸...

【专利技术属性】
技术研发人员：曹红志，陈盛培，蒋慧，孙静，王俊，汪建，杨焕明，
申请(专利权)人：深圳华大基因科技有限公司，深圳华大基因研究院，
类型：发明
国别省市：广东;44