一类氟取代的环状胺类化合物及其制备方法、药物组合物和用途技术

一类氟取代的环状胺类化合物及其制备方法、药物组合物和用途，本发明专利技术涉及药物化学和药物治疗学领域，具体涉及通式I的化合物，其外消旋体、R-异构体、S-异构体、可药用盐及它们的混合物，其制备方法、含此类化合物的药物组合物及作为乙酰胆碱酯酶抑制剂的用途。通式I。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及药物化学和药物治疗学领域，具体涉及一类氟取代的环状胺类化合物、其制备方法、含此类化合物的药物组合物及作为乙酰胆碱酯酶抑制剂，特别是制备用于治疗阿尔茨海默氏病、帕金森综合症、癫痫、精神分裂症的药物的用途。
技术介绍
随着社会老龄化的快速发展，老年人的健康状况日益受到人们的关注。在威胁老年人健康的众多疾病中，阿尔茨海默氏病(Alzheimer’s disease,AD)又称老年性痴呆，是造成老年人痴呆最常见的原因。AD是一种进行性发展的致死性神经退行性疾病，临床表现为认知和记忆功能不断恶化，日常生活能力进行性减退，并有各种神经精神症状和行为障碍。由于它在老年人中有着相当高的发病率：在所有受到痴呆症影响的人中，有近50%的人患有阿尔茨海默氏病，当痴呆症患者的年龄超过85岁时，这个比例将增长到70%。在老年人的死亡原因中，AD已经成为继心血管、肿瘤和脑卒中之后的第四号杀手。因此研究治疗AD的药物成为目前新药研究的热点之一。据艾美仕市场研究公司（ims health）报告显示，2007年全球七大药品市场500强畅销药物中，抗老年性痴呆类药物市场已达到了64.1亿美元，同比上一年增长了24.18%。2008年，抗老年性痴呆药物市场比上一年同期增长了12.49%，达到了72.11亿美元的市场规模，近三年的年平均增长率约为23%，远远高于全球药品市场年均5%～6%的增幅。《全球阿尔茨海默病2010年报告》指出，治疗痴呆症相关的总费用达到6040亿美元。由此可见，抗老年痴呆药物市场潜力巨大。然而，根据2012年发布的《全球阿尔茨海默病2011年报告》显示，全球预计3600万人患有痴呆症，其中多达3/4的患者未经诊断并无法获得相关治疗和护理。在高收入国家，仅有20%至50%的痴呆症病例得到初级护理；在中低收入国家，这一比例仅为10%。目前治疗老年痴呆的药物主要有以下几种：(1)胆碱酯酶抑制剂：如他克林、多奈哌齐、石杉碱甲、加兰他敏等，老年痴呆的一个主要原因是胆碱不足，导致患者记忆减退、定向力丧失、行为和个性改变等。因此，具有增强胆碱能作用的药物在老年痴呆症的治疗方面发挥了重要作用。(2)钙离子拮抗剂：如尼莫地平、盐酸氟桂嗪等。(3)大脑代谢调节剂：如尼麦角林、阿米三嗪、吡拉西坦等。(4)神经保护剂：如脑活素。目前治疗老年性痴呆的临床用药中乙酰胆碱酯酶抑制剂(AchEI)疗效最确切、临床应用范围最广。胆碱酯酶是生物神经传导中的一种关键酶，胆碱酯酶依其催化底物的特异性分为乙酰胆碱酯酶(AChE)与丁酰胆碱酯酶。乙酰胆碱酯酶会催化乙酰胆碱的裂解反应，导致乙酰胆碱的缺失、神经信号传导失败，进而导致患者认知功能下降，记忆能力丧失，临床上表现为老年痴呆症状。乙酰胆碱酯酶抑制剂可以抑制AChE活性，延缓乙酰胆碱水解的速度，提高突触间隙乙酰胆碱的水平，保证神信号的正常传导，从而发挥对老年痴呆症的治疗作用。EP 0296560A2中公开的盐酸多奈哌齐(E2020)是第二代乙酰胆碱酯酶抑制剂，其治疗作用是可逆性地抑制乙酰胆碱酯酶(AChE)引起的乙酰胆碱水解而增加受体部位的乙酰胆碱含量。E2020由日本卫材和辉瑞制药有限公司共同开发，于1997年在美国上市，是第二个被美国FDA批准的用于轻度及中度老年痴呆症治疗的药物，目前已在包括中国在内的50多个国家和地区获准上市，是目前治疗老年痴呆比较安全有效的药物，现已成为治疗轻中度老年痴呆症的首选药物。盐酸多奈哌齐对乙酰胆碱酯酶选择性亲和力比对丁酰胆碱酯酶强1250倍，它能明显抑制脑组织中的胆碱酯酶而丁酰胆碱酯酶主要存在于中枢神经之外，因此E2020对外周心脏(心肌)或小肠(平滑肌)无作用，毒副作用少。与他克林相比，E2020效果更好，选择性更高，中枢神经毒性更小。因此，E2020成为临床治疗老年痴呆的一线用药，2010年全球销售额达到了34亿美元。但是，目前抗AD新药研究的总体发展速度与市场需求仍有较大的差距，真正有效的治疗药物仍屈指可数。目前市场上的药物已不能满足广大患者需求，因此，这需要研发更多的乙酰胆碱酯酶抑制剂来满足市场需求。
技术实现思路
本专利技术的一个目的在于提供一种通式I所示的氟取代的环状胺类化合物、其可药用的盐、外消旋体、R-异构体、S-异构体或它们的混合物。本专利技术的另一个目的在于提供一种上述通式I所示的氟取代的环状胺类化合物的制备方法。本专利技术的再一个目的在于提供一种药物组合物，其包含治疗有效量的选自上述通式I所示的氟取代的环状胺类化合物、其可药用的盐、外消旋体、R-异构体、S-异构体或它们的混合物中的一种或多种。本专利技术的又一个目的在于提供一种乙酰胆碱酯酶抑制剂，其包含选自上述通式I所示的氟取代的环状胺类化合物、其可药用的盐、外消旋体、R-异构体、S-异构体或它们的混合物中的一种或多种。本专利技术的又一个目的在于提供上述通式I所示的氟取代的环状胺类化合物、其可药用的盐、外消旋体、R-异构体、S-异构体或它们的混合物在制备用于治疗与乙酰胆碱酯酶相关的神经系统疾病，例如阿尔茨海默氏病、帕金森综合症、癫痫、精神分裂症等疾病的药物中的用途。本专利技术的又一个目的在于提供一种治疗与乙酰胆碱酯酶相关的神经系统疾病，例如阿尔茨海默氏病、帕金森综合症、癫痫、精神分裂症等疾病的方法，其包括向需要该治疗的患者给药选自上述通式I所示的氟取代的环状胺类化合物、其可药用的盐、外消旋体、R-异构体、S-异构体或它们的混合物中的一种或多种。基于上述目的，本专利技术提供了一种具有如下通式I所示结构的氟取代的环胺类化合物，及其外消旋体、R-异构体、S-异构体、可药用盐或它们混合物：通式I其中：m为0~3的整数；其中m优选0、1或2。n为0~3的整数；其中n优选0、1或2。X为(CH2)p、CO或SO2，其中p为0~3的整数；X优选为(CH2)p或CO，p优选1或者2。R1为取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C3-C10环烯基、取代或未取代3-12元杂环基、取代或未取代的C6-C12芳基；所述R1中的取代基为选自卤素、C1-C6烷基、卤素取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基羰基、卤素取代的C1-C6烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、氰基、硝基、氨基、羟基、羟甲基、羧基、巯基、磺酰基、C6-C10芳基和3-12元杂环基中的相同或不同的1、2、3、4或5个取代基；或者在所述C6-C12芳基上两个相邻的取本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种具有如下通式I所示结构的氟取代的环胺类化合物，或者其外消旋体、R‑异构体、S‑异构体、可药用盐或它们的混合物：通式I其中：m为0~3的整数；其中m优选0、1或2；n为0~3的整数；其中n优选0、1或2；X为(CH2)p、CO或SO2，其中p为0~3的整数；R1为取代或未取代的C3‑C10环烷基、取代或未取代的C3‑C10环烯基、取代或未取代3‑12元杂环基、取代或未取代的C6‑C12芳基；所述R1中的取代基为选自卤素、C1‑C6烷基、卤素取代的C1‑C6烷基、C1‑C6烷氧基、C1‑C6烷氧基羰基、卤素取代的C1‑C6烷氧基、C2‑C6烯基、C2‑C6炔基、C3‑C8环烷基、氰基、硝基、氨基、羟基、羟甲基、羧基、巯基、磺酰基、C6‑C10芳基和3‑12元杂环基中的相同或不同的1、2、3、4或5个取代基；或者在所述C6‑C12芳基上两个相邻的取代基与其相邻的芳环上的碳原子共同构成C3‑C7环烷基、C3‑C7环烯基或者3‑7元杂环基；各个杂环基各自独立地含有1~4个选自氧、硫和氮中的杂原子；R2和R3各自独立地选自氢、羧基、C1‑C4烷氧基羰基和C1‑C4烷基；或者R2和R3连接在一起共同形成C1‑C4亚烷基；R4为选自氢、卤素、C1‑C6烷基、用卤素取代的C1‑C6烷基、C1‑C6烷氧基、卤素取代的C1‑C6烷氧基、C2‑C6烯基、C2‑C6炔基、氰基、硝基、氨基、羟基、羟甲基、羧基、巯基、磺酰基、‑O[(CH2)qO]rR5、苯基和3‑12元杂环基中的1～4个相同或不同的取代基；其中，所述杂环基含有1~3个选自氧、硫和氮中的杂原子；R5选自氢、卤素、C1‑C6烷基、卤素取代的C1‑C6烷基、C2‑C6烯基、C2‑C6炔基和羟甲基中；q为1、2、3或4；r为1、2、3或4；所述卤素为F、Cl、Br或I。...

【技术特征摘要】
1.一种具有如下通式I所示结构的氟取代的环胺类化合物，或者其外消旋体、R-异
构体、S-异构体、可药用盐或它们的混合物：
通式I
其中：
m为0~3的整数；其中m优选0、1或2；
n为0~3的整数；其中n优选0、1或2；
X为(CH2)p、CO或SO2，其中p为0~3的整数；
R1为取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C3-C10环烯基、取代或未取代
3-12元杂环基、取代或未取代的C6-C12芳基；所述R1中的取代基为选自卤素、C1-C6烷
基、卤素取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基羰基、卤素取代的C1-C6烷氧基、
C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、氰基、硝基、氨基、羟基、羟甲基、羧基、巯基、
磺酰基、C6-C10芳基和3-12元杂环基中的相同或不同的1、2、3、4或5个取代基；或者
在所述C6-C12芳基上两个相邻的取代基与其相邻的芳环上的碳原子共同构成C3-C7环烷
基、C3-C7环烯基或者3-7元杂环基；各个杂环基各自独立地含有1~4个选自氧、硫和氮
中的杂原子；
R2和R3各自独立地选自氢、羧基、C1-C4烷氧基羰基和C1-C4烷基；或者R2和R3连
接在一起共同形成C1-C4亚烷基；
R4为选自氢、卤素、C1-C6烷基、用卤素取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素取代
的C1-C6烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、氰基、硝基、氨基、羟基、羟甲基、羧基、巯
基、磺酰基、-O[(CH2)qO]rR5、苯基和3-12元杂环基中的1～4个相同或不同的取代基；
其中，所述杂环基含有1~3个选自氧、硫和氮中的杂原子；R5选自氢、卤素、C1-C6烷基、
卤素取代的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基和羟甲基中；q为1、2、3或4；r为1、
2、3或4；
所述卤素为F、Cl、Br或I。
2.根据权利要求1所述的氟取代的环胺类化合物或者其外消旋体、R-异构体、S-异
构体、可药用盐或它们的混合物，其中，
X为(CH2)p或CO，p为1或者2；
R1为取代或未取代的C3-C8环烷基或者取代或未取代的C6-C12芳基；所述R1中的取
代基为选自卤素、C1-C6烷基、卤素取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基羰基、
用卤素取代的C1-C6烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、氰基、硝基、氨基、
羟基、羟甲基、羧基、巯基、磺酰基、苯基、萘基和3-12元杂环基中的相同或不同的1~5
个取代基；或者在所述C6-C12芳基上的两个相邻的取代基与其相邻的芳环上的碳原子共
同构成C3-C7环烷基、C3-C7环烯基或者3-7元杂环基；所述杂环基含有1~3个选自氧、
硫和氮中的杂原子；
R2和R3各自独立地选自氢、羧基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、甲基、
乙基、丙基、异丙基、丁基和2-甲基丙基中；或者R2和R3连接在一起共同形成亚甲基、
亚乙基或亚丙基；
R4为选自氢、卤素、C1-C6烷基、用卤素取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素取代
的C1-C6烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、氰基、硝基、氨基、羟基、羧基和-O[(CH2)qO]rR5中的1～3个相同或不同的取代基；R5选自氢、卤素、C1-C6烷基和卤素取代的C1-C6烷基；
q为1、2或3；r为1、2或3。
3.根据权利要求2所述的氟取代的环胺类化合物或者其外消旋体、R-异构体、S-异
构体、可药用盐或它们的混合物，其中，
R1为C3-C8的环烷基、取代或未取代的苯基或取代或未取代的萘基；所述R1中的取
代基为选自卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、用卤素取代的C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基
羰基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、氰基、硝基、氨基、羟基、羟甲基、三氟甲基、三氟甲氧
基、羧基、巯基、磺酰基和苯基中的1~5个相同或不同的取代基，或者在所述苯基上的
两个相邻的取代基与其相邻的苯环上的碳原子共同构成R4为选自氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、用卤素取代的C1-C6直链或支链的烷
氧基、羟基和-O[(CH2)qO]rR5中的1～2个相同或不同的取代基；R5选自C1-C6烷基和卤素
取代的C1-C6烷基；q为1、2或3；r为1、2或3。
4.根据权利要求3所述的氟取代的环胺类化合物或者其外消旋体、R-异构体、S-异

\t构体、可药用盐或它们的混合物，其中，
R1为环丁基、环戊基、环己基、环庚基或取代或未取代的苯基，所述苯基的取代基
为选自卤素、硝基、氰基、三氟甲基、三氟乙基、三氟丙基、三氟甲氧基、甲基、乙基、
丙基、异丙基、丁基、叔丁基、2-甲基丙基、苯基、甲氧基羰基、乙氧基羰基和丙氧基羰
基中的1~5个相同或不同的取代基，或者在所述苯基上的两个相邻的取代基与其相邻的
苯环上的碳原子共同构成5.根据权利要求1所述的氟取代的环胺化合物或者其外消旋体、R-异构体、S-异构
体、可药用盐或它们的混合物，其中所述氟取代的环胺化合物具有如下通式II的结构：
通式II
其中，
R1为或C3-C10环烷基，R6表示1、2、3、4或5个取代基，所述取代基
各自独立地选自H、卤素、硝基、氰基、C1-C6烷基、卤素取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧
基、卤素取代的C1-C6烷氧基、苯基和C1-C6烷氧基羰基中，或者两个相邻的R6连同与其
相邻的苯环上的碳原子共同构成优选地，R1为或C3-C7环烷基，R6表示1-5个取代基，所述取代基各自
独立地选自H、卤素、硝基、氰基、C1-C4烷基、卤素取代的C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、

\t卤素取代的C1-C4烷氧基、苯基和C1-C4烷氧基羰基中，或者两个相邻的R6连同与...

【专利技术属性】
技术研发人员：柳红，章海燕，周宇，傅燕，蒋华良，唐希灿，陈凯先，
申请(专利权)人：中国科学院上海药物研究所，
类型：发明
国别省市：上海;31