本发明专利技术提供了一种保护的氨基酮化合物式（Ⅲ）及其制备方法，其中R1、R2、R3、R4和n具有特定含义，其制备方法如下：1）由氨基醇式（Ⅰ）选择性酰化氨基，析晶，得到保护的氨基醇式（Ⅱ）；2）再用含钨试剂催化，经双氧水氧化保护的氨基醇式（Ⅱ）制备得到保护的氨基酮式（Ⅲ）。本发明专利技术制得的保护的氨基酮式（Ⅲ）可以作为重要的医药化工中间体，本发明专利技术与现有工艺相比具有后处理简单，反应条件温和可控，收率好，对环境更为友好，更适合工业化大生产等优点。
【技术实现步骤摘要】
【专利摘要】本专利技术提供了一种保护的氨基酮化合物式（Ⅲ）及其制备方法，其中R1、R2、R3、R4和n具有特定含义，其制备方法如下：1）由氨基醇式（Ⅰ）选择性酰化氨基，析晶，得到保护的氨基醇式（Ⅱ）；2）再用含钨试剂催化，经双氧水氧化保护的氨基醇式（Ⅱ）制备得到保护的氨基酮式（Ⅲ）。本专利技术制得的保护的氨基酮式（Ⅲ）可以作为重要的医药化工中间体，本专利技术与现有工艺相比具有后处理简单，反应条件温和可控，收率好，对环境更为友好，更适合工业化大生产等优点。【专利说明】
本专利技术涉及，具体地涉及一种由氨基醇式经酰化反应得到保护的氨基醇式(II)，再经氧化合成保护的氨基酮式(III)，该方法合成的保护的氨基酮式(III)可以作为重要的医药化工中间体。
技术介绍
阿耳茨海默氏病，帕金森氏症以及增殖性疾病是现在最为常见的疾病中的三种，作为治疗这些疾病的药物，在市场上有着不俗的销售量，因而开发这些药物的共用中间体具有十分广阔的市场前景。而本专利技术保护的氨基酮式(III)则是制备这些药物的关键中间体，特别针对治疗帕金森氏症药物普拉克索和用于阿耳茨海默氏病的羟基乙基胺衍生物中间体4-取代酰胺基环己酮的合成，用作人蛋白激酶PLKl至PLK4的抑制剂以治疗增殖疾病的4- (9- (3，3- 二氟环戊基)-5，7，7-三甲基-6-氧代-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并 二氮杂*-2-基氨基)-3-甲氧基苯甲酰胺衍生物中间体3-保护酰胺基环戊酮。保护的氨基酮式(III)的获得往往是由醇氧化得到，此时如果氨基不进行保护，将严重影响氧化的收率，甚至于得不到所需的产物。现在的工艺中，氨基的保护基多采用酰基，所用试剂为乙酸酐或乙酰氯(Journal of Heterocyclic Chemistry, 2000 , vol.37，# 2 p.405 - 410 ;精细与专用化学品 2005,13 (2), 13-14 Journal of OrganicChemistry, 2010 , vol.75, # 10 p.3515 - 3517 ；Journal of the AmericanChemical Society, 1958 , vol.80, p.6412,6419 ；European Journal of MedicinalChemistry, 1980，vol.15，# I p.77 - 84)、苯甲酰基(CN101429173)，叔丁氧羰基(W02004050619、W0200 9023269A2、W02010/32009 Al、EP1403255 Al)。氨基保护后的氨基醇经氧化得到保护的氨基酮，该步反应已经报道的方法较少，大多数为含铬试剂氧化，如j one s 试剂(Journal of Medicinal Chemistry, 1986 , vol.29, # 8 p.1452 - 1457 ；Liebigs Annalen der Chemie, 1990 , # 8 p.781 - 787 ； Journal of HeterocyclicChemistry, 2000 , vol.37, # 2 p.405 - 410 ；Chemical and PharmaceuticalBulletin, 1976，vol.24，p.2876 ;US3895036)收率在 50%_70%，同时也有文献报道用重铬酸钾氧化(US4731374)，但凡是涉及到含铬试剂氧化都存在一定的问题，难以工业化。最近有文献报道采用非铬工艺氧化，用TEMPO次氯酸钠和溴化钠氧化的方法(CN102584618A)，该方法虽然避免了含铬试剂，但是成本昂贵，再有就是用Dess-Martin试剂氧化(W02009/23269 A2)，这个成本往往是工业化难以承受的，因此仍需一种反应条件温和可控，收率好，对环境更为友好，更适合工业化大生产的工艺路线，较低成本地制备出保护的氨基酮式(ΠΙ)化合物。。
技术实现思路
本专利技术所要解决的技术问题是克服现有技术的不足，提供一种操作简单，原料易得，环境友好，成本低廉保护的氨基酮式(III)的合成方法。本专利技术的另一目的是提供这种新结构的保护的氨基酮式(III)化合物。为解决以上技术问题，本专利技术采取如下技术方案: 一种保护的氨基酮化合物式(III):【权利要求】1.一种保护的氨基酮化合物式(III): 2.—种权利要求1所述的保护的氨基酮化合物式(III)的制备方法，其特征在于包括如下步骤: 3.根据权利要求2所述的保护的氨基酮化合物式(III)的制备方法，其特征在于所述步骤I)中氨基醇式(I )与酸酐或者酰氯的摩尔比为I 1:1.25 ;所述氨基醇式(I )与酸酐或者酰氯反应的反应温度为50°C ~120°C;所述析晶温度为0°C~50°C;所述溶剂的用量为每摩尔氨基醇式(I )用250mL-800mL溶剂。4.根据权利要求2所述的保护的氨基酮化合物式(III)的制备方法，其特征在于所述步骤I)中所述溶剂为非质子性溶剂，选自甲苯、二甲苯、乙酸乙酯、氯仿、乙腈中任意一种，优选为甲苯或乙酸乙酯。5.根据权利要求2所述的保护的氨基酮化合物式(III)的制备方法，其特征在于所述步骤I)的反应时间为0.5tT8h，所述含钨试剂选自钨酸盐、钨酸酐、钨酸及其不同的水合物在内的+6价钨原子化合物，所述双氧水的质量浓度为20%~80% ;所述含钨试剂用量与保护的氨基醇(II)摩尔比为0.0Ol:1-0.1:1，优选比例为0.005:1-0.05:1，氨基醇式(II)和双氧水的摩尔比为1 1:3。6.根据权利要求2所述的保护的氨基酮化合物式(III)的制备方法，其特征在于所述步骤2)中所述溶剂为极性溶剂，选自水、甲苯、氯仿、乙酸乙酯中的任意一种，优选为水；所述的反应温度为50°C~100°C。7.根据权利要求2所述的保护的氨基酮化合物式(III)的制备方法，其特征在于所述步骤2)的反应时间为2h~48h ;所述溶剂和保护的氨基醇式(II)质量比为0.5:1-10:1。8.根据权利要求2所述的保护的氨基酮化合物式(III)的制备方法，其特征在于还包括步骤3)分离纯化:步骤2)反应结束后,淬灭过量的双氧水后,蒸去50%以上的水,用二氯甲烷或氯仿或乙酸乙酯萃取，有机层水洗，再用饱和的食盐水洗涤，用无水硫酸钠或者无水硫酸镁干燥，蒸馏回收溶剂，再重结晶得到保护的氨基酮式(III)。9.根据权利要求8所述的保护的氨基酮化合物式(III)的制备方法，其特征在于所述步骤3)中所述重结晶采用的溶剂选自乙腈、丙酮、乙酸乙酯、甲苯、甲基叔丁基醚、异丙醚中的任意一种，优选为丙酮或乙酸乙酯。【文档编号】C07C233/32GK103772081SQ201210397025【公开日】2014年5月7日 申请日期:2012年10月18日 优先权日:2012年10月18日 【专利技术者】李新涓子, 汪迅, 李勇刚, 沈小良, 高艳, 吕兴红 申请人:安徽安腾药业有限责任公司本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：李新涓子，汪迅，李勇刚，沈小良，高艳，吕兴红，
申请(专利权)人：安徽安腾药业有限责任公司，
类型：发明
国别省市：
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