【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
提供了结合CSFlR的抗体。还提供了能够形成结合CSFlR的抗体的抗体重链和轻链。此外,提供了包含一个或多个特定的互补决定区(CDR)的抗体、重链和轻链。提供了编码针对CSFlR的抗体的多核苷酸。还提供了编码抗体重链或轻链的多核苷酸。提供了使用针对CSFlR的抗体的治疗方法。这些方法包括但不限于治疗类风湿性关节炎、骨质缺失和多发性硬化症的方法。背景集落刺激因子I受体(本文中称为CSFlR ;本领域还称为FMS、FIM2, C-FMS和CD115)是一种带有N端胞外结构域(ECD)和具有酪氨酸激酶活性的C端胞内结构域的单程跨膜受体。CSFl或白细胞介素34配体(本文中称为IL34 ;Lin等,Science 320:807-11(2008))与CSFlR的配体结合导致受体二聚化、CSFlR蛋白酪氨酸激酶活性上调、CSFlR酪氨酸残基磷酸化和下游信号传导事件。CSFl和IL34两者都刺激单核细胞存活、增殖以及分化成巨噬细胞。已经发现许多肿瘤细胞分泌CSFl,CSFl通过CSFlR活化单核细胞/巨噬细胞。已经证明肿瘤内的CSFl水平与肿瘤内的肿瘤相关性巨噬细胞(TAM)水平有关。已经发现高水平的TAM与较差的患者预后有关。此外,已经发现,例如在小鼠的人乳癌异种移植物中,CSFl促进肿瘤生长和发展成转移。参见,例如Paulus等,Cancer Res.66:4349-56 (2006)。此外,CSFlR似乎在骨转移(bone metastasis)的溶骨性骨破坏(osteolytic bonedestruction)中作为抑制该破坏的受体酪氨酸激酶活性小分子 ...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2010.05.04 US 61/331,1771.一种分离的抗体,包含重链和轻链,其中所述重链包含与选自SEQ ID N0:9、ll、13和39至45的序列具有至少90%同一性的序列,并且其中所述抗体与集落刺激因子I受体(CSFlR)结合。2.如权利要求1所述的抗体,其中所述重链包含与选自SEQIDNO:9、11、13和39至45的序列具有至少95%同一性的序列。3.如权利要求1所述的抗体,其中所述重链包含与选自SEQIDNO:9、11、13和39至45的序列具有至少97%同一性的序列。4.如权利要求1所述的抗体,其中所述重链包含与选自SEQIDNO:9、11、13和39至45的序列具有至少99%同一性的序列。5.如权利要求1所述的抗体,其中所述重链包含选自SEQID N0:9、ll、13和39至45的序列。6.如权利要求1至5中任一项所述的抗体,其中所述轻链包含与选自SEQID NO:10、12、14和46至52的序列具有至少90%同一性的序列。7.如权利要求1至5中任一项所述的抗体,其中所述轻链包含与选自SEQID NO:10、12、14和46至52的序列具有至少95%同一性的序列。8.如权利要求1至5中任一项所述的抗体,其中所述轻链包含与选自SEQID NO:10、12、14和46至52的序列具有至少97%同一性的序列。9.如权利要求1至5中任一项所述的抗体,其中所述轻链包含与选自SEQID NO:10、12、14和46至52的序列具有至少99%同一性的序列。10.如权利要求1至5中任一项所述的抗体,其中所述轻链包含选自SEQID NO:10、12、14和46至52的序 列。11.一种分离的抗体,包含重链和轻链,其中所述轻链包含与选自SEQ ID NO:10,12,14和46至52的序列具有至少90%同一性的序列,并且其中所述抗体与集落刺激因子I受体(CSFlR)结合。12.如权利要求11所述的抗体,其中所述轻链包含与选自SEQIDNO:10、12、14和46至52的序列具有至少95%同一性的序列。13.如权利要求11所述的抗体,其中所述轻链包含与选自SEQIDNO:10、12、14和46至52的序列具有至少97%同一性的序列。14.如权利要求11所述的抗体,其中所述轻链包含与选自SEQIDNO:10、12、14和46至52的序列具有至少99%同一性的序列。15.如权利要求11所述的抗体,其中所述轻链包含选自SEQIDN0:10、12、14和46至52的序列。16.一种分离的抗体,包含重链和轻链,其中所述重链包含:(i)包含选自SEQ ID NO:15,21和27的序列的重链(HC)CDRl ; (ii)包含选自SEQ ID NO:16、22和28的序列的HCCDR2;以及(iii)包含选自SEQ ID NO: 17、23和29的序列的HC CDR3,其中所述抗体与CSFlR结合。17.如权利要求16所述的抗体,其中所述HC⑶R1、HC⑶R2和HC⑶R3包含选自以下序列的一组序列:(a) SEQ ID NO: 15、16 和 17 ;(b) SEQ ID NO:21、22 和 23 ;以及(c) SEQ IDNO:27,28 和 29。18.如权利要求16或权利要求17所述的抗体,其中所述轻链包含:(i)包含选自SEQID NO: 18、24和30的序列的轻链(LC)CDRl ;(ii)包含选自SEQ ID NO: 19、25和31的序列的LC CDR2 ;以及(iii)包含选自SEQ ID NO:20、26和32的序列的LC CDR3。19.如权利要求18所述的抗体,其中所述LC⑶R1、LC⑶R2和LC⑶R3包含选自以下序列的一组序列:(a) SEQ ID NO: 18、19 和 20 ;(b) SEQ ID NO:24、25 和 26 ;以及(c) SEQ IDNO:30,31 和 32。20.一种分离的抗体,包含重链和轻链,其中所述轻链包含:(i)包含选自SEQ ID NO:18、24和30的序列的轻链(LC)CDRl ; (ii)包含选自SEQ ID NO: 19、25和31的序列的LCCDR2 ;以及(iii)包含选自SEQ ID NO:20、26和32的序列的LC CDR3 ;并且其中所述抗体与CSFlR结合。21.如权利要求20所述的抗体,其中所述LC⑶R1、LC⑶R2和LC⑶R3包含选自以下序列的一组序列:(a) SEQ ID NO: 18、19 和 20 ;(b) SEQ ID NO:24、25 和 26 ;以及(c) SEQ IDNO:30,31 和 32。22.—种分离的抗体,包含重链和轻链,其中所述抗体包含: (a)包含与SEQID NO:9具有至少95%同一性的序列的重链和包含与SEQ ID NO:10具有至少95%同一性的序列的轻链; (b)包含与SEQID NO: 11具有至少95%同一性的序列的重链和包含与SEQ ID NO:12具有至少95%同一性的序列的轻链; (c)包含与SEQID NO:13具有至少95%同一性的序列的重链和包含与SEQ ID NO:14具有至少95%同一性的序列的轻链;(d)包含与SEQID NO:39具有至少95%同一性的序列的重链和包含与SEQ ID NO:46具有至少95%同一性的序列的轻链; (e)包含与SEQID NO:40具有至少95%同一性的序列的重链和包含与SEQ ID NO:46具有至少95%同一性的序列的轻链; (f)包含与SEQID NO:41具有至少95%同一性的序列的重链和包含与SEQ ID NO:46具有至少95%同一性的序列的轻链; (g)包含与SEQID NO:39具有至少95%同一性的序列的重链和包含与SEQ ID NO:47具有至少95%同一性的序列的轻链; (h)包含与SEQID NO:40具有至少95%同一性的序列的重链和包含与SEQ ID NO:47具有至少95%同一性的序列的轻链; (i)包含与SEQID NO:41具有至少95%同一性的序列的重链和包含与SEQ ID NO:47具有至少95%同一性的序列的轻链;以及 (j)包含与SEQ ID NO:42具有至少95%同一性的序列的重链和包含与SEQ ID NO:48具有至少95%同一性的序列的轻链; (k)包含与SEQ ID NO:42具有至少95%同一性的序列的重链和包含与SEQ ID NO:49具有至少95%同一性的序列的轻链; (I)包含与SEQ ID NO:42具有至少95%同一性的序列的重链和包含与SEQ ID NO:50具有至少95%同一性的序列的轻链; (m)包含与SEQ ID NO:43具有至少95%同一性的序列的重链和包含与SEQ ID NO:48具有至少95%同一性的序列的轻链; (η)包含与SEQ ID NO:43具有至少95%同一性的序列的重链和包含与SEQ ID NO:49具有至少95%同一性的序列的轻链; (ο)包含与SEQ ID NO:43具有至少95%同一性的序列的重链和包含与SEQ ID NO:50具有至少95%同一性的序列的轻链; (P)包含与SEQ ID NO:44具有至少95%同一性的序列的重链和包含与SEQ ID NO:51具有至少95%同一性的序列的轻链; (q)包含与SEQ ID NO:44具有至少95%同一性的序列的重链和包含与SEQ ID NO:52具有至少95%同一性的序列的轻链; (r)包含与SEQ ID NO:45具有至少95%同一性的序列的重链和包含与SEQ ID NO:51具有至少95%同一性的序列的轻链;或 (s)包含与SEQ ID NO:45具有至少95%同一性的序列的重链和包含与SEQ ID NO:52具有至少95%同一性的序列的轻链。23.一种分离的抗体,包含重链和轻链,其中所述抗体包含: (a)包含与SEQID NO:9具有至少97%同一性的序列的重链和包含与SEQ ID NO:10具有至少97%同一性的序列的轻链; (b)包含与SEQID NO: 11具有至少97%同一性的序列的重链和包含与SEQ ID NO:12具有至少97%同一性的序列的轻链; (c)包含与SEQID NO:13具有至少97%同一性的序列的重链和包含与SEQ ID NO:14具有至少97%同一性的序列的轻链; (d)包含与SEQID NO:39具有至少97%同一性的序列的重链和包含与SEQ ID NO:46具有至少97%同一性的序列的轻链; (e)包含与SEQID NO:40具有至少97%同一性的序列的重链和包含与SEQ ID NO:46具有至少97%同一性的序列的轻链; (f)包含与SEQID NO:41具有至少97%同一性的序列的重链和包含与SEQ ID NO:46具有至少97%同一性的序列的轻链; (g)包含与SEQID NO:39具有至少97%同一性的序列的重链和包含与SEQ ID NO:47具有至少97%同一性的序列的轻链; (h)包含与SEQID NO:40具有至少97%同一性的序列的重链和包含与SEQ ID NO:47具有至少97%同一性的序列的轻链; (i)包含与SEQID NO:41具有至少97%同一性的序列的重链和包含与SEQ ID NO:47具有至少97%同一性的序列的轻链;以及 (j)包含与SEQ ID NO:42具有至少97%同一性的序列的重链和包含与SEQ ID NO:48具有至少97%同一性的序列的轻链; (k)包含与SEQ ID NO:42具有至少97%同一性的序列的重链和包含与SEQ ID NO:49具有至少97%同一性的序列的轻链; (I)包含与SEQ ID NO:42具有至少97%同一性的序列的重链和包含与SEQ ID NO:50具有至少97%同一性的序列的轻链; (m)包含与SEQ ID NO:43具有至少97%同一性的序列的重链和包含与SEQ ID NO:48具有至少97%同一性的序列的轻链; (η)包含与SEQ ID NO:43具有至少97%同一性的序列的重链和包含与SEQ ID NO:49具有至少97%同一性的序列的轻链; (ο)包含与SEQ ID NO:43具有至少97%同一性的序列的重链和包含与SEQ ID NO:50具有至少97%同一性的序列的轻链; (P)包含与SEQ ID NO:44具有至少97%同一性的序列的重链和包含与SEQ ID NO:51具有至少97%同一性的序列的轻链; (q)包含与SEQ ID NO:44具有至少97%同一性的序列的重链和包含与SEQ ID NO:52具有至少97%同一性的序列的轻链; (r)包含与SEQ ID NO:45具有至少97%同一性的序列的重链和包含与SEQ ID NO:51具有至少97%同一性的序列的轻链;或 (s)包含与SEQ ID NO:45具有至少97%同一性的序列的重链和包含与SEQ ID NO:52具有至少97%同一性的序列的轻链。24.一种分离的抗体,包含重链和轻链,其中所述抗体包含: (a)包含与SEQID NO:9具有至少99%同一性的序列的重链和包含与SEQ ID NO:10具有至少99%同一性的序列的轻链; (b)包含与SEQID NO: 11具有至少99%同一性的序列的重链和包含与SEQ ID NO:12具有至少99%同一性的序列的轻链;(c)包含与SEQID NO:13具有至少99%同一性的序列的重链和包含与SEQ ID NO:14具有至少99%同一性的序列的轻链; (d)包含与SEQID NO:39具有至少99%同一性的序列的重链和包含与SEQ ID NO:46具有至少99%同一性的序列的轻链; (e)包含与SEQID NO:40具有至少99%同一性的序列的重链和包含与SEQ ID NO:46具有至少99%同一性的序列的轻链; (f)包含与SEQID NO:41具有至少99%同一性的序列的重链和包含与SEQ ID NO:46具有至少99%同一性的序列的轻链; (g)包含与SEQID NO:39具有至少99%同一性的序列的重链和包含与SEQ ID NO:47具有至少99%同一性的序列的轻链; (h)包含与SEQID NO:40具有至少99%同一性的序列的重链和包含与SEQ ID NO:47具有至少99%同一性的序列的轻链; (i)包含与SEQID NO:41具有至少99%同一性的序列的重链和包含与SEQ ID NO:47具有至少99%同一性的序列的轻链; (j)包含与SEQ ID NO:42具有至少99%同一性的序列的重链和包含与SEQ ID NO:48具有至少99%同一性的序列的轻链; (k)包含与SEQ ID NO:42具有至少99%同一性的序列的重链和包含与SEQ ID NO:49具有至少99%同一性的序列的轻链; (I)包含与SEQ ID NO:42具有至少99%同一性的序列的重链和包含与SEQ ID NO:50具有至少99%同一性的序列的轻链; (m)包含与SEQ ID NO:43具有至少99%同一性的序列的重链和包含与SEQ ID NO:48具有至少99%同一性的序列的轻链; (η)包含与SEQ ID NO:43具有至少99%同一性的序列的重链和包含与SEQ ID NO:49具有至少99%同一性的序列的轻链; (ο)包含与SEQ ID NO:43具有至少99%...
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