治疗多发性硬化制造技术

本发明专利技术公开了治疗多发性硬化和其它疾病的方法。

【技术实现步骤摘要】
治疗多发性硬化本申请是中国申请200580046885.8的分案申请，该母案于2005年11月18日以国际申请号PCT/US2005/042052提交，于2007年7月19日进入中国国家阶段，本分案采用了与该母案一致的专利技术名称。相关申请本申请要求2004年11月19日提交的美国临时申请60/629，700的权利，该申请全文引入本文作为参考。
技术介绍
多发性硬化(multiple sclerosis, MS)是最常见的中枢神经系统疾病之一。目前全世界范围内有超过2，500，000人患有MS。干扰素β和考帕松(copaxone)是目前在售的MS治疗法中主要的适应性改良疗法。干扰素β治疗可以使MS患者的复发率降低 32-33%(Jacobs et al., Ann Neurol.39:285-94, 1996;也参见Neurology43:641-643, 1993)。 专利技术概述本专利技术是基于，至少是部分基于，以下发现:VLA_4阻断疗法，如VLA-4结合抗体如那他珠单抗(natalizumab)疗法可以安全有效地治疗此前已治疗过多发性硬化等炎性疾病的患者。具体地，施用那他珠单抗使一些MS患者的症状大大改善，而这些患者都是此前被证实对在先的治疗、例如在先的生物学疗法、尤其是在先的干扰素β疗法反应不足(inadequate response)。相应地,本专利技术一个方面涉及治疗受试者如人类受试者的方法，所述受试者患有炎性疾病(inflammatory disorder),并且对第一种治疗,例如第一种试剂(agent)，例如本文所述试剂，例如干扰素β表现为反应不足。所述炎性疾病可以是，MS、类风湿性关节炎、炎性肠疾病(inflammatory bowel disease)、或系统性红斑狼疮。所述方法包括，对该受试者施用VLA-4结合蛋白(VLA-4binding protein),例如VLA-4结合抗体(VLA-4binding antibody),例如那他珠单抗,其施用量和施用时间足以导致治疗所述疾病。当第一种试剂(例如干扰素β)在该受试者体内未处在治疗水平时，所述VLA-4结合蛋白，例如VLA-4结合抗体(例如那他珠单抗)，可以施用至少一次,例如至少2，3，4，5次或更多次。(除非另外指明，VLA-4结合抗体，优选那他珠单抗，是本文所述所有实施方式中优选的LA-4结合蛋白。同样，除非另外指明，优选的疾病多发性硬化)。在一个实施方案中，在不施用第一种试剂(例如干扰素β)的情况下，将VLA-4结合蛋白，例如VLA-4结合抗体(例如那他珠单抗)持续施用至少2个月，例如至少4,8, 12，24，或 48 个月。在一个实施方案中，在对该受试者第一次施用VLA-4结合蛋白，例如VLA-4结合抗体(例如那他珠单抗)之后，不施用所述第一种疗法，例如第一种试剂(例如干扰素β )。在另一实施方案中，施用VLA-4结合蛋白，例如VLA-4结合抗体(例如那他珠单抗)，来代替施用第一种试剂(例如干扰素β)。反应不足可以是，例如反应低于本文所述预定水平。反应不足也可以是由第一种疗法，例如第一种试剂(例如干扰素β)引起的副反应(adverse reaction)或不耐受反应或不可接受的反应。在一个实施方案中，所述受试者事先已用第一种疗法,例如第一种试剂(例如干扰素β )治疗了至少3个月，例如至少6，12，18，或24个月。在一个实施方案中，所述受试者因被诊断为患有诸如MS等疾病，而未施用VLA-4结合蛋白，例如VLA-4结合抗体(例如那他珠单抗)。在一些实施方案中，所述受试者在第一次施用VLA-4结合蛋白，例如VLA-4结合抗体(例如那他珠单抗)之前，有至少I个月，例如至少2，3，4，5，6，12，或24个月未施用所述第一种试剂(例如干扰素β)。在其它实施方案中，所述受试者在第一次施用VLA-4结合蛋白，例如VLA-4结合抗体(例如那他珠单抗)之前的6周内，例如4，2或I周内，或6，5，4，3，2或I天内，施用所述第一种试剂(例如干扰素β)。在一个实施方案中，所述受试者在第一次施用VLA-4结合蛋白，例如VLA-4结合抗体(例如那他珠单抗)的3个月内，例如6，12，18，24，30或36个月内，未施用米托蒽醌(mitoxantrone)、环磷酰胺、环孢菌素、硫唑嘌呤或氨甲蝶呤。在一个实施方案中，所述受试者是成年受试者，例如年龄在16，18，19，20，24，或30岁或更大的受试者。通常，所述受试者年龄为19-55岁。所述受试者可以是女性或男性。在一个实施方案中，所述受试者患有复发(relapsing)弛张型(remitting)多发性硬化。在另一实施方案中，所述受试者患有慢性渐进型多发性硬化(chronicprogressive multiple sclerosis),例如原发-渐进型(primary-progressive, PP),继发-渐进型(secondar y progressive),或渐进复发型(progressive relapsing)多发性硬化。在一个实施方案中，所述受试者患有炎性疾病，例如MS,该疾病是用第一种疗法，例如第一种试剂(例如干扰素β)治疗时难治的(refractory)疾病。在一个实施方案中，所述VLA-4结合蛋白是VLA-4结合抗体，例如IgGl, IgG2, IgG3,或IgG4等全长抗体。所述抗体通常是有效人化(effectively human),人化(human)或人源化(humanized)的抗体。所述VLA-4结合抗体可抑制VLA-4与其关联(cognate)配体，例如VCAM-1的相互作用。所述VLA-4结合抗体至少结合VLA-4的α链，例如结合α 4亚基的胞外区。例如，所述VLA-4结合抗体识别VLA-4a链上的表位B (如BI或B2)。所述VLA-4结合抗体可以与那他珠单抗、HP1/2、或本文所述另一种VLA-4结合抗体来竞争结合VLA-4，或具有与上述抗体重叠的VLA-4结合表位。在优选实施方案中，所述VLA-4结合抗体是那他珠单抗，或包括那他珠单抗的重链可变区和轻链可变区。所述第一种疗法，例如第一种试剂可以是生物学疗法(试剂)，例如具有指定序列的蛋白，如干扰素。在一个实施方案中，所述第一种试剂包括干扰素β，例如干扰素β-la，例如AVONEX (干扰素β-la)或Rebif (干扰素β-1a)，或BETASERON (干扰素β-1b)。所述第一种试剂也可以是未限定序列(undefined sequence)的蛋白，例如指定氨基酸的随机共聚物，例如乙酸格拉太咪尔(glatiramer acetate)。在一个实施方案中，所述VLA-4结合蛋白，例如VLA-4结合抗体(例如那他珠单抗)的施用剂量是，足以实现每月一次(如每四周一次)施用约50-600mg(如约200-400mg，例如约300mg，通过静脉(IV)途径施用)所获得的生物利用度的至少80%(优选90%，95%, 100%, 110%或更高)水平。例如，所述VLA-4结合抗体每月一次IV输注约50-600mg (如约200-400mg，例如约300mg)。在另一实例中，VLA-4结合抗体皮下(SC)注射2本文档来自技高网...

【技术保护点】
治疗患有炎性疾病并对第一种试剂反应不足的受试者的方法，所述方法包括对该受试者施用VLA?4结合蛋白，其施用量和施用时间致使足以治疗所述疾病，其中当所述第一种试剂在该受试者体内未达到治疗性水平时，所述VLA?4结合蛋白施用至少一次。

【技术特征摘要】
2004.11.19 US 60/629,7001.治疗患有炎性疾病并对第一种试剂反应不足的受试者的方法，所述方法包括对该受试者施用VLA-4结合蛋白，其施用量和施用时间致使足以治疗所述疾病，其中当所述第一种试剂在该受试者体内未达到治疗性水平时，所述VLA-4结合蛋白施用至少一次。2.权利要求1的方法，其中所述反应不足包括低于预定反应水平。3.权利要求1的方法，其中所述反应不足包括第一种试剂引起的副反应或对第一种试剂发生不能耐受的毒性反应。4.权利要求1的方法，其中所述炎性疾病对所述第一种试剂在该受试者中的治疗无反应。5.权利要求1的方法，其中所述第一种试剂选自:干扰素、乙酸格拉太咪尔、延胡索酸、米托蒽醌、化疗剂、皮质类固醇、免疫球蛋白、抑制素、硫唑嘌呤、以及TNF拮抗剂。6.权利要求1的方法，其中所述受试者被施用所述第一种试剂至少6个月。7.权利要求1的方法，其中所述施用VLA-4结合蛋白在不施用所述第一种试剂的情况下持续至少2个月。8.权利要求1的方法，其中所述受试者在第一次施用VLA-4结合蛋白之前至少3个月未施用所述第一种试剂。9.权利要求1的方法，其中所述受试者在第一次施用VLA-4结合蛋白之前的2周内施用了所述第一种试剂。10.权利要求1的方法，还 包括监控受试者的EDSS评分进展。11...

【专利技术属性】
技术研发人员：迈克尔潘扎拉，艾尔弗雷德桑德罗克，
申请(专利权)人：比奥根艾迪克MA公司，
类型：发明
国别省市：