慢性淋巴细胞性白血病(CLL)生物标志物制造技术

本申请描述了慢性淋巴细胞性白血病(CLL)的生物标志物。具体地，本发明专利技术涉及作为生物标志物用于CLL中患者选择的miRNA1513p、miRNA4093p、PTK2、和/或PI3K、以及治疗性处理的方法、制品及其制备方法、诊断用试剂盒、和做与其有关的广告的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及慢性淋巴细胞性白血病(CLL)的生物标志物。具体地，本专利技术涉及作为生物标志物用于CLL中患者选择的miRNA1513p、miRNA4093p、PTK2、和PI3K、以及治疗性处理的方法、制品及其制备方法、诊断用试剂盒以及做与其有关的广告的方法。
技术介绍
慢性淋巴细胞性白血病(CLL)是西方世界中成人白血病的最常见形式。类似于许多其它B细胞恶性肿瘤，CLL由CD20表面抗原的表达表征并且可以由此由抗⑶20疗法靶向。已经证明了利妥昔单抗(一种单克隆的嵌合抗⑶20抗体)对滤泡性 NHL 患者(Marcus 等，J Clin Oncol.26:4579-4586 (2008) ; Hiddemann 等，Bloodl06:3725-3732 (2005))和弥漫性大 B 细胞淋巴瘤(DLBCL)患者(Coiff ier 等，N.EnglJ.Med.346:235-242(2002) ; Feugier 等，J Clin Oncol.23 (18): 4117-4126 (2005))就无进展存活(PFS)和总体存活(OS)而言的重大益处。另外，还已经显示了使用化疗加利妥昔单抗相比于单独的化疗延长CLL中未经治疗的和复发的/不应性患者中的PFS (Hallek等，Blood, ASH Annual Meeting Abstract, 112:325(2008);Robak 等，Blood, ASH AnnualMeeting Abstracts, 112: lba-1 (2008)),且最近还显示延长总体存活(Hal Iek 等，Blood, ASH Annual Meeting Abstracts, 114:摘要 535 (2009))。利妥昔单抗清除B细胞的作用机制包括抗体依赖性细胞的细胞毒性(ADCC)(Golay 等，Blood95 (12): 3900-3908 (2000))、补体依赖性细胞毒性(CDC) (Golay 等，Blood95(12):3900-3908(2000) ; Harjunpaa 等，Scand J Immunol.51 (6): 634-641 (2000))和直接的促凋亡效应(Hofmeister 等，Blood Cells Mol Dis.6 (2): 133-143 (2000))。尽管已经知道了抗⑶20抗体利妥昔单抗的作用机制，但对于会预测对基于CD20抗体的疗法的响应或抗性的疾病或宿主有关因子仍然缺少认知。在CLL中已经公开了众多被证明为影响疾病预后的因子。这些因子包括细胞遗传的和分子的畸变、IgVH基因座的突变状态、ZAP70和CD38表达以及更多(综述于Moreno和Monserrat BloodReviews22:211-219(2008)) o然而，迄今为止，这些标志物中没有一个对CLL中基于抗⑶20抗体的疗法显示真正的预测性意义。另外，与其它NHL实体中作用机制有关的Fe Y受体多态性(Cartron等，Blood99 (3): 754-758 (2002) ; Weng和 Levy, J Clin Oncol.21 (21): 3940-7 (2003))并未显示影响 CLL 中基于抗 CD20 的疗法的结果(Farag 等，Bloodl03:1472-1474(2004) ; Dornan 等，Blood(ASH Annual Meeting Abstracts)114:2338(2009))。本研究的目的是在一项有对照的随机化试验内用标准化疗(氟达拉滨/环磷酰胺；FC)或FC加利妥昔单抗(R-FC)治疗的大患者组中发现预测性的生物标志物，并将基因组数据与临床结果关联。microRNA(miRNA)是通过影响mRNA的稳定性和翻译牵涉多细胞生物体中基因表达的转录后调控的短的(17-27个核苷酸)非编码RNA。miRNA可以结合靶mRNA并且抑制其翻译或促进其降解，由此影响生物学过程。miRNA1513p是发现于8号染色体上的microRNA，其在PTK2的内含子中(intronic)。关于miRNA1513p的出版物包括:Fulci 等 Genes, Chromosomes&Cancer48(12):1069-1082(2009);Agirre 等 Mol.CancerRes.6(12):1830-1840(2008) ;Ding 等 Nat.Cell Biol.12(4):390-399(2010) ;Kawahara 等EMB08(8):763-769(2007)。Visone 等 Bloodl 14 (18):3872-3879(2009)关注 CLL 中核型特异性的 miRNA 签名。专利技术概述本文中的专利技术涉及鉴定生物标志物miRNA1513p、miRNA4093p、PTK2、和PI3K来预测CLL中对疗法的应答。依照第一个实施方案，本专利技术涉及一种用于治疗慢性淋巴细胞性白血病(CLL)患者的方法，其包括如果发现所述患者具有升高量的一种或多种选自miRNA1513p、miRNA4093p、和PTK2的生物标志物，则对所述患者施用治疗有效量的CLL药物。这类CLL药物的例子包括:-诱导FAK信号传导和/或同型粘附的CLL药物；-B细胞拮抗剂诸如CD20抗体，例如人源化的、人的或嵌合的抗CD20抗体-1型抗CD20抗体 -1I 型抗 CD20 抗体-抗0)20抗体诸如利妥昔单抗、奥法木单抗(ofatumumab)、GA10USB1-087、维妥珠单抗(veltuzumab)、和 AME-133。在另一个实施方案中，本专利技术提供一种用于治疗慢性淋巴细胞性白血病(CLL)患者的方法，其包括如果发现所述患者具有升高量的一种或多种选自miRNA1513p、miRNA4093p、和PTK2的生物标志物，则对所述患者施用治疗有效量的利妥昔单抗、氟达拉滨和环磷酰胺的组合。另外，本专利技术涉及一种用于治疗慢性淋巴细胞性白血病(CLL)患者的方法，其包括如果发现所述患者具有降低量的一种或多种选自miRNA1513p、miRNA4093p、和PTK2的生物标志物，则对所述患者施用治疗有效量的除利妥昔单抗以外的CLL药物。本专利技术还涉及为慢性淋巴细胞性白血病(CLL)患者选择疗法的方法，其包括测定来自患者的样品中选自miRNA1513p、miRNA4093p、PTK2、和PI3K的生物标志物的表达，并基于生物标志物的表达水平来选择CLL药物。在一个实施方案中，如果癌症样品表达升高水平的生物标志物，则对所述患者选择用CLL药物(例如诱导FAK信号传导或同型粘附的CLL药物，或者是B细胞拮抗剂诸如CD20抗体的CLL药物)治疗。在另一个实施方案中，如果癌症样品表达降低水平的生物标志物，则对所述患者选择用除利妥昔单抗以外的CLL药物治疗。本专利技术还提供了一种诊断用试剂盒，其包含一种或多种试剂，所述试剂用于测定来自CLL患者的样品中选自miRNA1513p、miRNA4093p、PTK2、和PI3K的生物标志物的表达。本专利技术还涉及一种制品，其包含包装在一起的在药学可接受的载体中的CLL药物和包装插页，所述包装插页指示所述CLL药物基于一种或多种选自mi本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：D多南，G杜查蒂厄古延，TQ古延，G帕勒莫，M维瑟，RF叶，
申请(专利权)人：霍夫曼拉罗奇有限公司，
类型：
国别省市：