本发明专利技术公开了一种治疗系统性红斑狼疮的药物组合物，本发明专利技术所述的药物组合物包括BAFF抑制剂(TACI-IgG)和IL-15抑制剂(抗IL-15抗体)。利用本发明专利技术所述的药物组合物治疗系统性红斑狼疮小鼠模型，结果显示本发明专利技术所述的药物组合物能够显著降低脾和淋巴结中B细胞、记忆B/T细胞的数量，抑制了B细胞的活化和自身免疫抗体的产生。本发明专利技术所述的药物组合物有效的治疗了系统性红斑狼疮。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于生物医学领域，涉及一种治疗自身免疫性疾病系统性红斑狼疮(SLE)的药物组合物。具体而言，本专利技术所述组合物包括BAFF抑制剂和IL-15抑制剂，动物实验表明所述药物组合物能有效抑制了自身免疫的发生和发展。
技术介绍
随着我国社会经济的发展，自身免疫病的发病率日益上升，而且自身免疫病后期对人们生产、生活乃至生命健康造成的危害是非常严重的。加强该领域的基础性研究将会进一步了解自身免疫性疾病的发生、发展、转归，进而提高对它的诊断、治疗和预防。这对保障人类健康生活，促进经济社会的发展均有着重要的理论及现实意义。自身免疫性疾病根据组织损伤机制分为两大类:一类是T细胞介导的自身免疫性疾病如多发硬化(MS)，另一类是自身抗体通过结合组织表面的抗原或与可溶性抗原形成免疫复合物而介导的自身免疫性疾病。自身抗体相关的疾病如系统性红斑狼疮(SLE)、重症肌无力(MG)和sjogren氏综合症等由于自身抗原特异性B细胞耐受缺失而造成的。在自身抗体如IgG相关的众多的疾病中，辅助性T细胞可促进自身反应性B细胞的反应。近来，许多证据显示，在T细胞驱动的自身免疫紊乱疾病如多发性硬化症、I型糖尿病中，自身反应性B细胞也有着不可忽视的作用。因此，现在清楚众多自身免疫紊乱是由自身反应性T、B细胞协调和共同介导的。最常见的自身免疫性疾病的治疗方法，不是利用类固醇(steroids)来减缓因免疫系统攻击组织所造成的炎症反应(inflammation)，就是使用免疫抑制药物(immuno-suppressant drugs),抑制免疫系统的作用。不过，这两种方法都会造成严重的副作用，而且都只能减缓病情的发展速度，并非根治疾病。目前，自身免疫性疾病的本质逐步被揭示，同时新的治疗方法 也正在研究中。BAFF又称B淋巴细胞刺激子(B lymphocyte stimulator, BLyS)是肿瘤坏死因子(TNF)超家族的成员之一(TNFSF13B)。BAFF主要由单核细胞、巨噬细胞、树突细胞、B细胞等产生。BAFF缺乏可导致免疫功能低下，过量表达又可导致自身反应性B细胞的大量出现。2000年相继发现干燥综合症(SS)、SLE、类风湿性关节炎(RA)等多种自身免疫性疾病患者血清中BAFF水平增高。最近的文献显示BAFF在自身免疫病重症肌无力(MG)有重要的作用[Lisak RP, et al.The role of B cell-activating factor in autoimmune myastheniagravis.Ann N Y Acad Sc1.2012.1274:60-7]。我们的前期研究也显示，在自身免疫病疾病SLE和MS中，BAFF水平升高。BAFF异常表达与慢性B淋巴细胞性白血病等肿瘤的发生有关。鉴于BAFF在B细胞发育、分化中的重要作用，同时是多种自身免疫性疾病中的关键致病分子，BAFF已被作为在多种自身免疫病中重要的抑制B细胞效应的治疗靶点。B细胞活化因子(BAFF)已被作为治疗自身免疫疾病如系统性红斑狼疮(SLE)的新靶标，并得到广泛的研究。2011年3月，抗BAFF抗体beIimumab已被命名为Benlysta并上市，同时被美国FDA批准联合标准治疗来治疗抗体阳性的SLE病人[US Food and Drug Adminstration.FDAapproves Benlysta to treat lupus]。这是50年来第一次使用特异的抑制剂来治疗SLE。40年来，首次在SLE治疗的晚期临床试验中获得突破，因此，BAFF抑制剂已成为治疗SLE的新希望[4.Fairfax K, et al.BAFF/BLyS inhibitors:A new prospect for treatment ofsystemic lupus erythematosus.1UBMB Life2012.64:595-602]。单独belimumab能显著降低外周血成熟B细胞的数目，但是它不能降低记忆性B细胞和 细胞的数量[Vincent FB, et al.BAFF and innate immunity:new therapeutictargets for systemic lupus erythematossu.Tmmunol Cell Biol.2012.90:293-303],这提示BAFF抑制剂治疗自身免疫性疾病有待进一步完善。尽管进行了许多研究，但现在仍然无法知晓BAFF的抑制剂如Belimumab或TAC1-1gG不能降低记忆性B细胞或T细胞数目的机理。现在许多治疗方法如B删除治疗，能完全破坏体液免疫反应。然而，只要免疫记忆(自身反应性记忆性B细胞)在体内存在，体液免疫反应就能被再次活化。自身反应性记忆B细胞的存在是自身免疫性疾病难以治愈和反复发作的根本原因[Yoshida T，etal.Memory B and memory plasma cells.1mmunological Reviews2010.237:117-139]。通过联合治疗的方法来删除记忆性B细胞[DiLillo DJ, et al.Maintenance of long-livedplasma cells and serological memory despite mature and memory B cell depletionduring CD20immunotherapy in mice.J Immunol2008.180:361-371],病人将会得到完全的康复。因此未来的治疗自身免疫性疾病的挑战就是寻找选择性删除自身反应性记忆B细胞。IL-15的一个重要功能就是调节记忆性⑶8+T细胞幸存，增殖的关键因子；最近的研究显示，IL-15能与自身抗原联合作用诱导记忆性B细胞幸存、增殖[Benito-MiguelM, Garcia—CarmonaY, Balsa A, et al.1L_15expression on RA synovial fibroblastspromotes B cell survival.Plos One.2012.7:e40620]。IL-15 是记忆性 T/B 细胞存活,增殖的关 键因子，因此IL-15抑制剂可能通过抑制IL-15来负调节记忆性T/B细胞。另夕卜，IL-15也是一种致炎性的细胞因子，在多种炎症性疾病的发病过程中发挥重要的作用，尤其是在自身免疫性疾病中占有重要的地位。IL-15也是非常危险的炎性细胞因子，它有多种生物学效应:IL-15能有效放大TCR诱导的⑶4+T的扩增而抑制调节性⑶4+CD25hiT细胞的抑制功能[Van Belle TL, et al.1L_15augments TCR-1nduced CD4+T cellexpansion in vitro by inhibiting the suppressive function of CD25High CD4+Tcells.PLoS One.2012.7:e45299] ;IL_15 在 CD4+T 细胞中可通过活化 STAT5 促进 IL-17A的表达[Pandiyan P, et al.The role of IL_15本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包括BAFF抑制剂和IL?15抑制剂。
【技术特征摘要】
1.一种药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包括BAFF抑制剂和IL-15抑制剂。2.权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述的BAFF抑制剂为TAC1-1gG。3.权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述的IL-15抑制剂为抗IL-15抗体。4.权利要求1-3中任意一项所述的药物组合物，其特征在于，BAFF抑制剂和IL-15抑制剂的质量比为0.5 10: I。5.权利要求1-3中任意一项所述的药物组合物，其特征在于，BAFF抑制剂和IL-15抑制剂的质量比为4: I。6.权利要求...
【专利技术属性】
技术研发人员：王仁喜，黎燕，肖鹤，韩根成，陈国江，侯春梅，沈倍奋，马宁，邢陈，
申请(专利权)人：中国人民解放军军事医学科学院基础医学研究所，
类型：发明
国别省市：
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