【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及多支链水溶性聚合物的药物共轭体,具体地,涉及以聚合物为基础的药物前体,还涉及含有这种药物前体的组合物的制备方法、配方设计和服用方法。
技术介绍
多年来,有许多方法被提议用来改进生物活性剂的给药。与药物配方和给药相关的难题包括药物的水溶性较差、毒性、生物可利用性低、不稳定性和在机体内的快速降解, 等等。尽管曾经有很多试图改进给药的方法,但没有一种方法不存在不足之处。例如,针对解决或者至少是改善一个或多个这些不足之处的普遍采用的给药物方法包括药物封装,如在脂质体、聚合体基质或单分子胶囊内,与一个水溶性聚合体(如聚乙烯乙二醇)共价键结合,利用基因定位剂,或者与这些相似的方法。更进一步分析这些方法我们可以发现,用脂质体封装常常因为药物负载效率低而导致效率甚低,成本效益不佳。而且,脂质体内的活性剂释放速率取决于脂质体的溶解和分解,或者说活性剂扩散时要通过脂质体层,这就限制了生物系统对活性剂的实际利用率。另外,脂质体的结构常常只能用于脂溶性药物。以聚合体基质为基础的结构通常具有相似的不足,如无法获得良好的给药药物系统特性,特别是那些交联的聚合体,再比如那些可能释放出水溶性的可降解的聚合物基质的活性剂的释放速度不稳定。相比之下,一个活性剂与聚合体如聚乙烯乙二醇的共轭会提供一个更明确的备选方法,这是因为这种共轭接本身常常,尽管并非总是,可以提供良好的给药特性,特别是在聚合体与活性剂在特定位置上的连接。然而,以蛋白质为基础的化合物包括含有同分异构体的混合物,聚合物链与特定蛋白结合的位置和数量常常有所变化。这将导致制备这些组分时的出现可重复性方面的问题。为了改 ...
【技术保护点】
1.由以下结构表示的多支链聚合物药物前体:R(-Q-POLY1-X-D)qI其中,R是一个拥有从3到150个碳原子的有机基,Q是一个连接基,POLY1是一个水溶的非缩氨酸聚合物,X是一个含有一个可水解连接基的隔离基,这样一旦该可水解连接基水解,释放D,D选自帕利他西、岛斯塔克斯和托泊特坎,而且q大于或等于3。
【技术特征摘要】
2003.09.17 US 60/503,673;2004.06.30 US 60/584,3081.由以下结构表示的多支链聚合物药物前体 R (-Q-POLY1-X-EOqI其中,R是一个拥有从3到150个碳原子的有机基, Q是一个连接基,POLY1是一个水溶的非缩氨酸聚合物,X是一个含有一个可水解连接基的隔离基,这样一旦该可水解连接基水解,释放D, D选自帕利他西、岛斯塔克斯和托泊特坎,而且 q大于或等于3。2.权利要求1的多支链聚合物药物前体,其中的R拥有的碳原子数目是从3个到50个碳原子。3.权利要求2的多支链聚合物药物前体,其中的R拥有的碳原子数目是从3个到25个碳原子。4.权利要求3的多支链聚合物药物前体,其中的R拥有的碳原子数目是从有3、4、5、6、 7、8、9和10个碳原子的组合中选择出来。5.权利要求1的多支链聚合物药物前体,其中的R是直线型的或环状的。6.权利要求5的多支链聚合物药物前体,其中的R,和Q—起,是多羟基聚合物、多硫基化合物或多氨基化合物的残基。7.权利要求6的多支链聚合物药物前体,其中的R,和Q—起,是丙三醇、三甲基丙烷、 季戊四醇、山梨(糖)醇或丙三醇低聚物的残基。8.权利要求7的多支链聚合物药物前体,其中的R,和Q—起,是季戊四醇的残基。9.权利要求1的多支链聚合物药物前体,其中的Q是从含有0、S和-NH-C(O)-的基团中选择出来的。10.权利要求1的多支链聚合物药物前体,其中的POLY1是从含有聚(亚甲基乙二醇)、 聚(烯醇)、聚(乙烯吡咯烷酮)、聚(羟基烷基异丁烯酸盐氨)、聚(羟基烷基异丁烯酸盐)、聚(糖)、聚(α -羟基酸)、聚(丙烯酸)、聚(乙烯醇)、聚膦嗪、聚唑啉、聚(N-丙烯酰吗啉)或者是它们的共聚物或三元共聚物的基团中选择出来的一个聚合物。11.权利要求10的多支链聚合物药物前体,其中的POLY1是聚乙烯乙二醇。12.权利要求11的多支链聚合物药物前体,其中的POLY1是线型的。13.权利要求1的多支链聚合物药物前体,其中的POLY1的表观平均分子量从200到 30,000道尔顿。14.权利要求1的多支链聚合物药物前体,其中的POLY1的表观平均分子量从500到 20,000道尔顿。15.权利要求1的多支链聚合物药物前体,其中的药物前体的表观平均分子量大于 20,000道尔顿。16.权利要求1的多支链聚合物药物前体,其中的X的原子长度是从4个原子到50个原子。17.权利要求16的多支链聚合物药物前体,其中的X的原子长度是从4、5、6、7、8、9、`10、11、12、13、14、15、16、17、18、19 和 20 个原子中选择出来。18.权利要求1的多支链聚合物药物前体,其中X的结构是Y-Z,其中Y是一个和Z共价结合的隔离基片断,Z是一个可水解降解的连接基。19.权利要求1的多支链聚合物药物前体,其中的q的值是从含有3到50、3到25和3 到10的组合中选择出来的。20.权利要求19的多支链聚合物药物前体,其中的q的值是从含有3、4、5、6、7、8、9和 10的组合中选择出来的。21.权利要求20的多支链聚合物药物前体,其中所述的每一个“q”聚合物链 (-Q-POLY1-X-D)均相同。22.权利要求20的多支链聚合物药物前体,其中药物前体总的表观分子量从20,000到 80,000。23.权利要求1-22中任意一个的多支链聚合物药物前体,其中D是岛斯塔克斯。24.权利要求1-22中任意一个的多支链聚合物药物前体,其中D是帕利他西。25.权利要求1-22中任意一个的多...
【专利技术属性】
技术研发人员:赵宣,迈克尔·D·本特利,任忠旭,泰西·X·维埃加斯,
申请(专利权)人:耐科塔医药公司,
类型:发明
国别省市:US
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