分散性得到改进的干粉组合物制造技术

本发明专利技术提供了一种高度可分散的制剂，其含有一种活性剂和一种含有至少两个亮氨酰残基的二肽或三肽。本发明专利技术的组合物具有优越的气雾剂性能并因此优选用于向肺部雾化给用。本发明专利技术还提供了一种方法，用于（ｉ）增加用于向肺部给用的、含有活性剂的制剂的分散性，和（ｉｉ）将组合物输送至患者的肺部。（*该技术在2020年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本申请要求以下美国临时专利申请的优先权序列号60/162,451，1999年10月29日提交；序列号60/164,236，1999年11月8日提交；序列号60/172,769，1999年12月20日提交；序列号60/178,383，2000年1月27日提交；及序列号60/178,415，2000年1月27日提交，上述所有的专利申请整体引入本文作参考。肺部给药就是这样的一种可选择的给药途径，其比皮下给药具有几个优点。这些优点包括病人自主给药的方便性、减少药物副作用的可能性、吸入给药的简便易行、不需要注射针等等。使用吸入的蛋白、肽、DNA和小分子进行的许多临床前和临床研究表明可获得肺内和全身的疗效。尽管具有如此的效果，但是，近几年来吸入疗法在保健领域的作用并没有象预期的那样增长，这部分是由于开发可吸入的药物制剂所独有的一组问题。干粉制剂尽管比麻烦的液体剂型和推进剂驱动的制剂具有独特的优点，但其倾向于聚集和低流动性的现象显著降低了基于干粉的吸入疗法的疗效。为提供用于有效的吸入疗法的分散粉末，必须减少由粒子-粒子相互作用如疏水、静电和毛细管相互作用引起的粒子聚集。采用了多种方法，试图制备粒子聚集最小、气雾剂性能良好的干粉。这些方法包括对干粉粒子表面结构进行改性(Ganderton等，美国专利5,376,386)、大的载体粒子(不含药物)与气雾治疗剂共同输送以实现高效雾化、粒子包衣(Hanes，5,855,913；Ruel等，5,663,198)、空气动力学轻粒子(Edwards等，5,985,309)、使用抗静电剂(Simpkin等，5,908,639)及添加特定的赋形剂，例如表面活性剂(Hanes，5,855,913；Edwards，5,985,309)。不幸的是，粒子聚集体的形成以及流动性不好和低分散性的粉末的生成仍旧困扰着制备用于吸入疗法的可雾化的干粉的开发工作。因此，存在对用于肺部输送治疗剂的改良的可吸入气雾剂的需求，特别地，存在对任何治疗剂都具有优良气雾剂性能和粒子-粒子相互作用减弱的干粉的需求。本专利技术的干粉通常含有约2重量％至约99重量％的二肽或三肽，并可以优选含有另外的赋形剂或载体，如碳水化合物、氨基酸、肽、蛋白质、有机酸盐和/或聚合物。含有二肽或三肽的干粉组合物比不含二肽或三肽的干粉组合物，在显著增加干粉的释放剂量(emitted dose)方面更有效。在本专利技术的一个特殊的实施方案中，本专利技术的干粉的特征是释放剂量至少约30％。在另一个实施方案中，粒子表面的二亮氨酰二肽或三肽的浓度比粉末本体的浓度大。在一个实施方案中，本专利技术的干粉粒子的另外的特征包括物质平均直径(mass median diameter)小于约10微米，在另一个实施方案中，粒子的平均空气动力学直径小于约10微米。在再一个实施方案中，干粉含有堆积密度为0.1-10克/立方厘米的粒子。本专利技术的干粉的进一步的特征是储存时的物理和化学稳定性，在一个实施方案中，该物理和化学稳定性表征为当在环境条件下储存三个月时，释放剂量的下降不超过约10％。在另一个实施方案中，干粉的化学稳定性表征为当干粉化的组合物在环境条件下储存三个月时，活性剂的降解率低于约5重量％。另一方面，本专利技术提供一种增强干粉的气雾剂性能的方法。在该方法中，一种二肽或三肽合入到一种含有液体制剂的活性剂中。干燥所得的液体制剂，得到一种含有该活性剂和二肽和/或三肽的干粉，由此所得的干粉具有比含有同样的组分但不含二肽或三肽的干粉更高的释放剂量。在本方法的一个实施方案中，液体制剂是一种含水制剂。在本方法的另一个特殊的实施方案中，液体制剂被喷雾干燥，制成干粉。在进一步的方面，本专利技术提供一种增强含有活性剂的、适于向肺部给药的制剂的气雾剂性能的方法。按照本方法，含有至少两个亮氨酸的二肽或三肽被合入一种含有活性剂的制剂中。所获得的含有活性剂和二肽或三肽的组合物的释放剂量比含有相同组分但不含二肽或三肽的组合物的释放剂量大。在一个实施方案中，本方法产生一种适于向肺部雾化给药的液体组合物；在一个备选的实施方案中，本方法产生一种适于向肺部雾化给药的干粉化的组合物。本专利技术的再一个方面涉及一种通过吸入雾化形式的前述的本专利技术的组合物，向哺乳动物患者的肺部输送干粉组合物的方法。通过结合附图和实施例阅读下面的详细描述，本专利技术的这些和其它目的和特征将更加显而易见。本专利技术的详细描述I.定义本文中使用的以下术语具有指定的含意。本文所述的“活性剂”包括具有某些可在体内或体外验证的、通常是有益的药理学效果的任何试剂、药物、化合物、物质的组合物或混合物。其包括食物、食物补剂、营养素、营养药物、药物、疫苗、抗体、维生素和其它的有益试剂。如本文所使用的，这些术语还进一步包括在患者中产生局部或全身效果的任何具有生理或药理活性的物质。“氨基酸”是指所有既含有氨基又含有羧酸基的化合物。尽管氨基的最常见的位置是邻近羧基官能团，但氨基也可以位于分子中的任意位置。氨基酸也可以含有另外的官能团，如氨基、硫基、羧基、羧酰胺、咪唑等。氨基酸可以是合成的或天然的，并可以使用其外消旋形式或旋光活性形式(D-或L-)。无论是作为单独的氨基酸还是作为肽的一个氨基酸部分，“亮氨酸”都指氨基酸亮氨酸，其可以为外消旋混合物或其D-形式或L-形式，以及亮氨酸的改性形式(即，亮氨酸的一个或多个原子被另外的原子或官能团取代)，其中改性氨基酸或肽的分散性增强效果与未改性的物质相比实质上没有改变或没有改进。“二肽”，在本文中也称作二聚物，是指由两个氨基酸组成的肽。“三肽”，在本文中也称作三聚物，是指由三个氨基酸组成的肽。“表面活性”物质是一种具有表面活性(例如通过表面张力法测定)的物质，其表面活性表征为其降低溶解了该物质的液体的表面张力的能力。与液相和其他相之间的界面相关联的表面张力，是由于表面上的分子表现出向内的吸引力而产生的一种性质。典型地，在本专利技术的范围内，具有表面活性的二肽或三肽是通过制备标的肽在水中的不同浓度(从约0.01％重量/体积(0.1mg/ml)至约2％重量/体积(20mg/ml))的溶液，并测定每种溶液的表面张力来进行鉴定的。表面活性的肽是这样一种肽，当在溶液中以任何浓度存在时，尽管通常是以大于0.25mg/ml的量存在，能够有效地使水的表面张力低于其对照值。一种比另一种肽的表面活性更强的肽是这样的一种肽，当在液体中以同样的浓度存在并在一组相同的实验条件下测定时，其更大程度地降低水的表面张力。“干粉”是指一种粉末组合物，根据特定的制剂，其通常含有约20％以下的水分，优选10％以下的水分，更优选含有约5-6％以下的水分，最优选含有约3％以下的水分。一种“适于肺部输送”的干粉是指一种组合物，其含有固体(即，非液体)或部分固体粒子，所述的固体粒子能够(i)容易地分散在一种吸入装置中或被该装置分散及(ii)被患者吸入，从而一部分粒子到达肺部而能够渗入肺泡中。这样的一种粉末被认为是“可呼吸的”。“雾化的”或“可雾化的”粒子是这样的一些粒子，当其由被动吸入装置或主动吸入装置分散到气流中时，其保持在气体中悬浮至足以使部分粒子被患者吸入的一定量时间，从而使一部分粒子到达肺部。“释放剂量”或“ED”表示一台合适的吸入器装置启动或分散后输送的药物制剂量。本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种干粉组合物，其含有活性剂和含有至少两个亮氨酸的二肽或三肽。

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：戴维莱丘加巴列斯托罗斯，郭美昌，
申请(专利权)人：耐科塔医药公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]