丙酸封端聚合物的制备方法技术

本发明专利技术提供了含丙酸端基的聚合物的制备方法。该方法首先涉及在催化剂存在条件下，使含有至少一个羟基的水溶性非肽类聚合物与丙烯酸叔烷基酯发生反应，以形成该聚合物的丙酸酯，其中该聚合物的重均分子量至少为约１０，０００Ｄａ；然后再用强酸处理该聚合物的丙酸酯，以形成该聚合物的丙酸。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及含取代或未取代丙酸官能团的水溶性非肽类聚合物，尤其是丙酸封端聚乙二醇类聚合物的制备方法。
技术介绍
用亲电子基活化的聚乙二醇(PEG)衍生物可用于与生物活性分子(如蛋白)的氨基连接。尤其是，PEG羧酸衍生物的活性酯业已用于将PEG与含氨基蛋白连接。美国第5,672,662号专利公开了含有链端丙酸部分或链端丁酸部分的PEG衍生物。该衍生物可用于制备适合与蛋白或其它含氨基分子发生结合的活性酯。该专利所述的用丙酸取代的PEG的合成方法涉及聚乙二醇与丙烯腈的迈克尔加成反应(Michael addition)，随后再进行腈的水解以形成羧基。腈水解所需的反应条件很苛刻，例如需用浓硫酸在95℃或更高温度下处理。PEG的醚键对这样的条件很敏感，故此过程可导致严重的链断裂和产率下降，尤其是当涉及分子量较高的聚合物如分子量高于约10,000的聚合物时。授予Sanders等人的美国第5,523,479号专利公开了在催化剂如氢氧化钾存在的条件下，使分子量为32至6,000Da的醇与α，β-不饱和羧酸的叔烷基酯发生反应，然后再进行酸性水解以制备醚羧酸的方法。Sanders等人的这一专利未涉及使用分子量较高的聚合物试剂，例如分子量为约10,000Da或更高的PEG聚合物。本
需要某些替代性方法，用于以高产率制备丙酸封端聚合物，尤其是高分子量聚合物，而不必采用可导致聚合物主链(如在聚合物主链末端的甲氧基处)发生链断裂的苛刻反应条件。
技术实现思路
本方法避免了作为丙酸封端聚合物常规生产方法的特征的苛刻水解条件。相反，本专利技术的方法首先涉及丙烯酸叔烷基酯与至少以一个羟基实现官能化的聚合物之间的迈克尔加成反应，然后采用相对较温和的条件，例如用三氟乙酸于约50℃温度进行处理，从链端的酯上脱除叔烷基而形成羧基。在本专利技术的一个方面，提供了至少以一个丙酸基实现官能化的水溶性非肽类聚合物的制备方法，该方法包括i)在催化剂存在的条件下，使含至少一个羟基的水溶性非肽类聚合物与丙烯酸叔烷基酯或取代的丙烯酸叔烷基酯发生反应，以形成该聚合物的取代的或未取代的丙酸酯，其中该聚合物的重均(或数均)分子量至少为约10,000Da；以及ii)用强酸，例如三氟乙酸、三氟甲磺酸、甲酸、盐酸，或对甲苯磺酸，处理该聚合物的取代的或未取代的丙酸酯，以形成该聚合物的丙酸或取代丙酸。该丙烯酸叔烷基酯可以是α-位或β-位取代的，示例性的取代基包括卤原子、羟基、硫羟基、烷硫基、酰基、酰氧基、硝基、氰基、叠氮基、三卤代甲基、烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、烷氧基、取代的烷氧基、芳基、取代的芳基、杂环基、取代的杂环基、杂芳基以及取代的杂芳基。在一项优选的实施方案中，该丙烯酸叔烷基酯是以甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基或苯基在α-位或β-位取代的，优选在α-位取代。该丙烯酸叔烷基酯中优选的叔烷基包括叔丁基、叔戊基、α，α′-二甲基苯基、三苯甲基、1-金刚烷基、以及2-甲基-2-金刚烷基。在一项或多项实施方案中，该丙烯酸叔烷基酯具有以下结构 (结构式I)其中R1和R2各自独立地选自下列基团氢、卤原子、羟基、硫羟基、烷硫基、酰基、酰氧基、硝基、氰基、叠氮基、三卤代甲基、烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、烷氧基、取代的烷氧基、芳基、取代的芳基、杂环基、取代的杂环基、杂芳基和取代的杂芳基；以及R3-R5(即R3、R4和R5中的每一个)各自独立地是烷基、取代的烷基、芳基或取代的芳基。优选，R3、R4和R5分别是甲基、乙基，或苯基；R1和R2都是氢，或者R1是氢且R2是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基，或苄基。用于迈克尔加成反应的催化剂优选是氢氧化季铵，例如四烷基卤化铵或四烷基氢氧化铵(例如四甲基氢氧化铵、四乙基氢氧化铵、四丙基氢氧化铵，或四丁基氢氧化铵，及其对应的卤化物)。在一项或多项实施方案中，氢氧化季铵具有以下结构 (结构式II)其中每个R各自独立地是烷基或取代的烷基(例如C1-C8烷基)。此外，-OH抗衡离子可被卤原子取代，其中卤原子表示氟、氯、溴和碘。反应步骤i)和处理步骤ii)均可在有机溶液存在的条件下进行，有机溶剂为例如二氯甲烷(DCM)、四氢呋喃(THF)、二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)、乙腈、甲苯、苯、二甲苯、苯乙腈、硝基苯、四氯乙烯、苯甲醚、氯苯以及叔丁醇。含有至少一个羟基的聚合物优选是聚乙二醇，但也可以是任何其它水溶性非肽类聚合物，例如其它聚烷撑二醇、聚烯醇、聚乙烯基吡咯烷酮、聚羟烷基甲基丙烯酰胺、聚甲基丙烯酸羟烷基酯、多糖、聚α-羟基乙酸、聚丙烯酸、聚乙烯醇、聚磷腈、聚_唑啉、聚N-丙烯酰吗啉，以及二元共聚物或三元共聚物。优选该聚合物的重均(或数均)分子量为约10,000至约100,000Da，更优选是约10,000至约40,000Da。PEG聚合物或其它聚合物可以具有各种不同结构和几何构型中的任何一种，例如单官能PEG、双官能PEG和支化PEG。在形成羧酸基以后，该丙酸官能化聚合物可衍生为酸的衍生物，例如酰卤、酰拟卤(pseudohalide)、酯、酐、酰胺、酰亚胺，或酰肼。此外，该酸或某些官能化聚合物，例如活性酯，可作为中间体与适宜的试剂或其它小分子或短链聚合物反应，以形成其它反应性衍生物，例如马来酰亚胺、硫醇类、反应性二硫化物、缩醛、醛等等。在一项实施方案中，丙酸官能化聚合物衍生为活性酯。典型的活性酯基包括N-羟基琥珀酰亚胺酯、邻、间或对硝基苯酯、1-羟基苯并三唑基酯、咪唑基酯，以及N-羟基磺基琥珀酰亚胺酯。在本专利技术的一项优选实施方案中，被至少一个丙酸基官能化的聚乙二醇(PEG)聚合物的制备方法包括以下步骤i)在氢氧化季铵存在的条件下，使PEG聚合物与丙烯酸叔烷基酯或取代的丙烯酸叔烷基酯反应，以形成PEG的丙酸酯或取代的丙酸酯，其中该PEG聚合物是单官能PEG、双官能PEG或支化PEG分子，含有1至约25个羟基且其数均分子量至少为约10,000Da；ii)用强酸处理该PEG的丙酸酯或取代的丙酸酯，强酸为例如三氟乙酸、三氟甲磺酸、甲酸、盐酸或对甲苯磺酸，以形成以至少一个丙酸基或取代丙酸基实现官能化的PEG类聚合物；iii)任选地，以色谱法纯化上述被至少一个丙酸基官能化的PEG聚合物；iv)任选地，使上述以丙酸或取代丙酸实现官能化的PEG衍生为活性酯，例如，选自N-羟基琥珀酰亚胺酯，邻、间、或对硝基苯酯、1-羟基苯并三唑基酯、咪唑基酯以及N-羟基磺基琥珀酰亚胺酯的活性酯；以及v)任选地，以色谱法纯化该PEG的活性酯。专利技术的详述以下将对本专利技术更充分地加以说明。但是，本专利技术可以许多不同形式加以实施，不应被解释为局限于本文所述的各项实施方案；相反，提供这些实施方案正是为了使本公开书更加彻底和完整，并向本
的技术人员充分地表明本专利技术的范围。I.定义在详细叙述本专利技术之前，应该理解，本专利技术不限于特定的聚合物、合成技术、活性剂，等等，因为这些都可以改变。还应该理解，本文所用的专门术语只是为了叙述特定的实施方案，而不是为了加以限制。必须指出，如本说明书中所述，单数形式的“一(a)”、“一个(an)”和“该”包括复数形式，除非上下文中另行明确说明。例如，“聚合物”的提法本文档来自技高网...

【技术保护点】
被至少一个丙酸基官能化的水溶性非肽类聚合物的制备方法，该方法包括：ｉ）在催化剂存在的条件下，使含有至少一个羟基的水溶性非肽类聚合物与丙烯酸叔烷基酯发生反应，以形成该聚合物的丙酸酯，其中聚合物的重均分子量至少为约１０，０００Ｄａ；以及ｉｉ）用强酸处理该聚合物的丙酸酯，以形成该聚合物的丙酸。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：安东尼科兹洛夫斯基，萨穆尔P麦克马纳斯，
申请(专利权)人：耐科塔医药公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]