多孔微粒及其使用方法技术

提供了向患者呼吸道输送生物活性剂的经加工的颗粒。该颗粒可以采用干粉形式或采用由一种非水连续相构成的稳定的分散体形式使用。特别优选的具体实施方案是该颗粒可以与一种吸入装置一起使用，例如干粉吸入器、计量的剂量吸入器或者喷雾器。（*该技术在2018年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及多孔微粒制剂的配方和方法，该多孔微粒含有一种活性试剂。在特别优选的具体实施方案中，所述活性试剂包括一种生物活性剂。多孔微粒优选与吸入装置一起使用，例如计量的剂量吸入器、干粉吸入器或者喷雾器，用于通过肺或鼻气道的典型系统输送。
技术介绍
定向药物输送方式在那些药物化合物的毒性或生物可获得性同时释放的情况下是非常必要的。特定的药物输送方法以及能够有效地沉积在发生作用的位置上的组合物可能起到减小毒副反应，降低剂量要求和降低治疗成本的作用。在这方面，用于肺部药物输送系统的开发一直是制药工业的目标。目前用于定向输送药物到肺气道的三种最普通的系统是干粉吸入器(DPIs)，计量的剂量吸入器(MDIs)和喷雾器。MDIs是最流行的吸入用药方法，可以用于以一种溶解的形式或作为一种分散体来输送药物。典型的MDIs包括一种氟利昂或在该装置活化时能够使汽化的药物进入呼吸道的其它具有相对高蒸气压的推进剂。与MDIs不同，DPIs通常完全依赖患者的吸气使药物以干粉形式进入肺。最后，喷雾器通过传递能量给液体形成一种能够被吸入的药物气溶胶。最近，还发展了利用一种氟化学介质在液体排换或肺部灌洗过程中进行直接药物肺部输送的方法。尽管每一种方法及相关系统在有选择的情况下证明是有效的，但内在缺陷，包括配方的限制，会限制它们的应用。MDI依赖于生产中所使用的推进系统的推动力。传统上，推进系统由选用的能提供所要求的蒸气压和悬浮液稳定性的氯氟烃混合物(CFCs)构成。目前，CFCs，例如氟利昂11，氟利昂12和氟利昂114是吸入用药气溶胶配方中最广泛使用的推进剂。这样的系统可用于输送溶解性药物，选用的生物活性剂以微小颗粒的形式混合成分散体系。为了在这样的系统中减小或防止聚集，经常使用表面活性剂来覆盖生物活性剂表面并且帮助用气溶胶推进剂润湿颗粒。采用表面活性剂来保持基本均匀的分散体系被称为“稳定”悬浮液。遗憾的是，传统的含氯氟烃推进剂被认为会消耗同温层的臭氧，结果被要求停止使用。于是要求开发所谓环境友好的推进剂用于肺部药物输送的气溶胶配方。与CFCs相比具有最小臭氧-消耗势能的几类推进剂是全氟化合物(PFCs)和氢氟烷烃(HFAs)。从这些类中选出来的化合物作为生物相容的推进剂可以有效使用，在CFCs中有效稳定药物悬浮液的多种表面活性剂在这些新的推进剂系统中不再有效。由于表面活性剂在HFA中的溶解性下降，表面活性剂扩散到药物颗粒与HFA界面上的速度变得很慢，导致了药物颗粒润湿很差而且悬浮液稳定性丧失。表面活性剂在HFA中溶解性的降低可能导致任何引入的生物活性剂能力的减弱。一般地说，包括HFAs的液体氟化物中的药物悬浮体含有异相系统，该异相系统在使用前通常需要再次分散。由于种种原因，如患者适应性，得到一种药物化合物相对均匀的分散体系并不是很容易或总能成功的。此外，现有技术中含有微粒的配方易于发生能够导致药物输送不足的颗粒聚集。通过Ostwald熟化进行的悬浮液晶体生长也会导致颗粒尺寸不均匀并且能大大降低该配方的储藏期限。由微粒化分散剂构成的传统分散体系的另一个问题是颗粒粗糙化。粗糙化可以通过几种机制进行，例如凝聚、融合、分子扩散、结合。在较短的时间内这些过程能够使配方粗糙到不能再使用。因为如此，用于MDIs或液体排换的包含氟化物悬浮液的传统体系比非氟化物输送工具的现有技术具有一定的改善，具有改善的稳定性配方可以改进药物悬浮液，也能在所需位置提供更加有效和准确的剂量。同样的，用于DPIs的传统干粉制剂经过一段时间后经常不能提供准确，可重复的剂量。在这方面，本领域的技术人员将理解传统的粉末(微粒化的)由于微小颗粒之间的疏水及静电相互作用易于聚集。这些随时间改变颗粒尺寸上的变化以及凝聚力的增加倾向于在经过装置活化后产生不符合肺要求的分布形式的粉末。特别是微小颗粒的聚集破坏了粉末的空气动力学性质，因此，使得大量气溶胶状药物不能到达肺呼吸道更深的最有效的部位。为了克服不需要的凝聚力增加，现有技术配方通常采用含有乳糖的大载体颗粒来防止微小药物颗粒的聚集。这些载体体系使得至少一些药物颗粒松散地连接到乳糖表面，并且能在吸入时脱离。然而，大部分药物不能脱离大的乳糖颗粒并沉积在喉部。因此，对由DPI每次启动来提供微小颗粒部分，这种载体体系是相对低效的。解决颗粒聚集的另一个方法在WO 98/31346中描述，该方法采用直径较大的颗粒(优选大于10微米)来降低颗粒相互作用并由此保持粉末的流动性。据报道由于现有技术的载体体系，大颗粒的应用明显降低了粉末制剂的总表面积，导致了流动性和微小颗粒分布的改善。遗憾的是，大颗粒的应用会导致用于标准DPIs时剂量受到限制，由于潜在的被延长的分离时间而只能提供小于最佳剂量的量。因此，仍然需要制备能够抗凝且保持所获得的粉末的流动性与分散性的标准尺寸的颗粒。因此，本专利技术的一个目的就是提供具有相对高的微小颗粒组成的有利于鼻和肺用药的粉末制剂及其制备方法。本专利技术进一步的目的是提供适于气溶胶化并随后对需要治疗的患者肺呼吸道用药的稳定制剂。本专利技术的另一个目的是提供可以用于产生稳定分散体的粉末。本专利技术还有一个目的是提供适用于干粉吸入器的表现出较低凝聚力的粉末。专利技术概述在此将本专利技术这些和其它目的公开和要求。为达到这个目标，本从广义上说，本专利技术提供经过改进的输送试剂到所需位置的方法和相关组合物。更具体地说，本专利技术提供了采用多孔微结构粉末将生物活性剂输送到可选择的生理目标位置的方法。优选的具体实施方案中，生物活性剂以一种形式对有需要的患者至少部分的肺空气通道用药。为此目的，本专利技术提供了多孔微结构的制备和用法以及含有这些粉末的输送系统及其各个组成部分。所公开的粉末可以分散到选择的悬浮液介质中以提供稳定的分散体。与现有技术用于药物输送的粉末或分散体不同，本专利技术优选采用新技术以减小颗粒之间的吸引力。因此，公开的粉末表现出改善了的流动性和分散性，而公开的分散体表现出降低了的由絮凝、沉降和乳化造成的降解作用。而且本专利技术的稳定的制剂优选含有一种悬浮液介质(如，一种氟化物)，该悬浮液介质用于进一步降低混入的生物活性剂的降解速度。因此，本专利技术中的分散体或粉末要与计量的剂量吸入器、干粉吸入喷雾器、喷雾器或者液体剂量吸入(LDI)技术一起使用以提供有效的药物输送。在特别优选的具体实施方案中，空心的和/或多孔微结构大大降低了分子吸引力，例如范德华力，该力在现有技术的粉末制剂和分散体中起决定作用。在这方面，粉末组合物通常具有对制剂的流动性有贡献的较低的体密度，而流动性是吸入治疗法所要求的特性。更具体地说，较低密度的多孔微结构或微粒的使用大大降低了颗粒之间的吸引力，因而降低了剪切力并提高了生成粉末的流动性。当用于吸入治疗时，较低密度的多孔微结构表现出较好的空气动力学性质。当在分散体中使用时，这种物理特性的粉末可以生成稳定制剂。而且，根据本专利技术的教导通过选择分散体成分，颗粒间吸引力可以进一步减小以生成具有高稳定性的配方。因此，本专利技术选择的具体实施方案提供具有增加了分散性的，包括大多数体密度小于大约0.5g/cm3多孔微结构的粉末，其中所述的多孔微结构粉末包含一种活性试剂。关于多孔微结构，本领域的技术人员将理解它们可以形成具有所需要的物理特性和形态的任何生物相本文档来自技高网...

【技术保护点】
在药物制造中用于肺部输送的生物活性试剂的应用，其中所述药物包括采用吸入装置雾化的大量的多孔微结构以提供含有所说生物活性剂的雾化的药物，其中所说的雾化药物是一种适于对有需要的患者的鼻和肺至少一部分的空气通道用药的形式。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：托马斯E塔拉拉，杰弗里G韦尔斯，阿列克谢卡巴诺夫，欧内斯特G舒特，路易斯A德拉玛丽，
申请(专利权)人：耐科塔医药公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]