氨基香豆冉衍生物的制备方法技术

一种新颖的具有通式（Ⅰ）的氨基苯并二氢呋喃（香豆冉）衍生物或其盐类。　　其中，Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］为氢原子，酰基，烷氧羰基，脂肪族基团或芳香族基团，Ｒ↑［３］，Ｒ↑［４］和Ｒ↑［５］为任意酰化的羟基，任意取代的氨基，烷氧基或脂肪族基，或者Ｒ↑［３］，Ｒ↑［４］和Ｒ↑［５］之中的两个可连起来形成碳环基团；Ｒ↑［６］和Ｒ↑［７］为脂肪族基及至少有一个在α－位含有亚甲基；Ｒ↑［８］和Ｒ↑［９］为氢或脂肪族基或芳香基，可作为药物用于预防和治疗各种疾病，如动脉硬化，肝病的脑血管疾病等。（*该技术在2012年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及新颖的氨基苯并二氢呋喃(香豆冉)衍生物或其盐类，以及含有它们作为活性成份的药物组合物。更明确地讲，本专利技术涉及新颖的氨基香豆冉衍生物或其盐类以及含有它们作为活性成份的脂过氧化物形成抑制性药品制剂，被用于预防和治疗诸如动脉硬化，肝病，脑血管疾病等多种疾病。有证据表明，体内脂过氧化物的形成以及伴随着的游离基反应，通过膜和酶等的障碍而对机体产生多种危害作用。已采用抗氧剂和脂过氧化物形成抑制剂作为药物进行过多种尝试。目前，于工艺技术中主要采用的脂过氧化物形成抑制剂为天然抗氧化剂的衍生物，例如维生素C，E等衍生物，以及苯酚类衍生物(Kenji Fukuzawa，The Japanese Journal of Clinical Medicine，46，2269-2276，1988)。然而，它们的基本结构骨架有限，并且在实际应用中未必尽人意。因此，希望开发一类具有新颖结构的脂过氧化物形成抑制剂，在医学界能够有效而广泛地被应用。本专利技术的主要目的是提供新颖的具有脂过氧化物形成抑制活性的化合物，以及具有它们作为活性成份的脂过氧化物形成抑制性药品制剂。在这种情况下，本专利技术者合成了许多新颖化合物，并且分别测定了它们的抗氧化活性和脂过氧化物形成抑制活性，以达到上述目的。结果，本专利技术者成功地了创造了具有通式(Ⅰ)的新颖结构的氨基香豆冉衍生物或其盐 其中R1和R2既可相同也可不相同地表示氢原子，酰基，烷氧羰基，任意地被取代的脂肪族基或任意地被取代的芳基;R3，R4和R5既可相同也可不相同地表示任意被酰化的羟基，任意被取代的氨基，任意被取代的烷氧基或任意被取代的脂肪族基，或者R3，R4和R5中的二个可以连起来构成一个任意被取代的碳环基团;R6和R7既可相同也可不同地表示任意被取代的脂肪族基，条件为R6和R8中至少有一个在α-位有亚甲基;并且R8和R9相同或不同地表示氢原子或任意被取代的脂肪族或任意地被取代的芳基。进一步地，已发现该类新化合物具药用活性，例如，强的脂过氧化物形成抑制的活性等，至此本专利技术已完成。于是，本专利技术提供了新颖的具通式(Ⅰ)的氨基香豆冉衍生物及其盐类，以及含它们作为活性成分的药物组合物。在通式(Ⅰ)中，由R1和R2所代表的酰基包括来自羧酸的酰基和来自磺酸的酰基等等。当酰基来自羧酸时，为C1-6酰基(如，甲酰基，乙酰基，丙酰基，丁酰基，异丁酰基，戊酰基等)，当酰基来自磺酸时，为C1-3烷基磺酰基，如甲磺酰基，乙磺酰基，丙磺酰基等等以及苯磺酰基。R1和R2所表示的烷氧羰基是低级烷氧羰基，其中的烷氧基有1至5个碳原子，如甲氧羰基，乙氧羰基等等。R1和R2所表示的脂肪族基可以是饱和或不饱和的基团，实例包括烷基，烯基和炔基。烷基可以是直链，支链或环状的。在烷基中，具有1-6个碳原子的低级烷基是可取的，这样的例子包括甲基，乙基，异丙基，丁基，异丁基，叔丁基，戊基，己基，环丙基，环丁基，环戊基等等。在R1和R2所表示的烯基中，一般讲具2-6个碳原子的较可取，这样的例子包括烯丙基，丙烯基，异丙烯基，2-丁烯基，2，4-丁间二烯基，2-戊烯基等等。在R1和R2所表示的炔基中，一般讲具有2-6个碳原子的较可取，这样的例子包括乙炔基，2-丙炔基等等。这些脂肪族基上可能带有的取代基并不加以特别限制。就取代基而言，任何正常可用于药物上的基团均可采用，它们的例子包括羟基，C1-3烷氧基(如甲氧基，乙氧基，正丙氧基或异丙氧基等等)，芳烷氧基(苯-C1-6烷氧基或萘-C1-6烷氧基，如苄氧基，苯乙氧基，等)，芳氧基(如苯氧基，萘氧基，吡啶氧基，咪唑氧基，等)，巯基，C1-3烷硫基(如甲硫基或乙硫基，等)，C1-3烷基磺酰基(如甲磺酰基或乙磺酰基等)，C1-3烷基亚磺酰基(如甲亚磺酰基或乙亚磺酰基等)，芳烷硫基(苯-C1-6烷基硫基或萘-C1-6烷基硫基，如，苄硫基，苯乙硫基等)，芳烷磺酰基(苯-C1-6烷基磺酰基或萘-C1-6烷基磺酰基，例如，苄基磺酰基，苯乙基磺酰基等)。芳烷亚磺酰基(苯-C1-6烷基亚磺酰基或萘-C1-6烷基亚磺酰基，如苄基亚磺酰基，苯乙基亚磺酰基，等)，芳硫基(如苯硫基，萘硫基，吡啶硫基，咪唑硫基，等等)，芳基磺酰基(如苯磺酰基，萘磺酰基，吡啶磺酰基或咪唑磺酰基等)，芳基亚磺酰基(如苯基亚磺酰基，萘基亚磺酰基，吡啶亚磺酰基，或咪唑亚磺酰基等)，氨基，单或双取代的氨基(其可被1或2个C1-3烷基，芳烷基(苯-C1-6烷基或萘-C1-6烷基等)及芳基(苯，萘，吡啶或咪唑等)所取代，(例如，甲氨基，乙氨基，二甲氨基，苄氨基，苯氨基，吡啶氨基等)，及卤素(如氯或氟)，酯化的羧基〔如C2-5烷氧羰基(如甲氧羰基，乙氧羰基等)〕，C2-3酰基(如乙酰基，丙酰基等等)，C2-3酰氧基(如，乙酰氧基，丙酰氧基，等)，C2-5酰胺基(如乙酰胺基，等)，C2-3烷氧羰氨基(如甲氧羰氨基，乙氧羰氨基，等)，环氨基(如，吡咯烷子基，吗啉基，哌嗪子基，等)，羧基，氨基甲酰基取代等。这些取代基的个数最好为1至2个。R1和R2所表示的芳香基团为苯基，苯基上取代基的例子包括，氨基，单或双烷氨基(被C1-3低级烷基所取代)，卤素，硝基，硫基，氰基，羟基，羧基，C1-5低级烷基，C1-3低级烷基，C2-5酰基，C1-3低级烷基巯基等等。取代基的数目无限制，但以1-3个为最好。由-NR1R2所代表的基团可在香豆冉中苯环上的任意位置进行取代，但以在香豆冉上5-位为最好。较可取的情况为，R1和R2之一为氢原子并且另一个为氢原子，苯基或直链，支链或环状的C1-6烷基。当R3，R4及R5所表示的羟基被酰化时，该酰基包括C2-5直链或支链的羧酸的酰基(如，乙酰基，丙酰基，丁酰基，异丁酰基等)。当R3，R4及R5所表示的氨基有取代基时，取代基的例子包括那些由R1和R2所表示的任意地被取代的脂肪族基或芳基。由R3，R4及R5所表示的烷氧基是C1-6直链或支链的烷氧基或由环烷基构成的烷氧基。烷氧基的取代基是，例如，氨基，被C1-3低级烷基所取代的单或二烷氨基，卤素，羟基，低级烷氧基，低级烷巯基等等。由R3，R4及R5所表示的脂肪族基和它们的取代基的例子，包括那些相对于由R1和R2表示的脂肪族基所被描述的基团。R3，R4和R5中的2个可连起来构成任意被取代的碳环基团，并且在此情况下，以5员或6员环为可取。它们的取代基的例子包括C1-3烷基，C1-3烷氧基，羟基等等。R3，R4，R5最好是直链，支链或环状的C1-6烷基。R6和R7所表示的脂肪族基的例子，包括那些相当于R1和R2所被描述的基团。除了那些相当于R1和R2表示的脂肪族基所被描述的取代基以外，R6和R7所表示的脂肪族的取代基的例子还包括任意被取代的芳基。该任意地被取代的芳基和它们的取代基包括R1和R2中已描述的那些。进一步地，至少R6和R7之一在α-位有亚甲基。换言之，R1和R2为任意被取代的脂肪族基，并且它们中间至少有一个为式-CH2R′的基团，其中R′为氢或R′与CH一起构成一个任意被取代的脂肪族基。该脂肪族基及其取代基的例子，包括相当于R6和R7基团中的那些实例。较可取的为R6和R7之一是直链，支链或环状C1-6烷基，且另一个为直链，支链或环状C1-6烷基或芳烷基(较可取地本文档来自技高网...

【技术保护点】
具有下列通式（Ⅰ）的化合物或其盐：＊＊＊（Ⅰ）其中Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］既可以相同也可以不相同地表示氢原子，酰基，烷氧羰基，任意地被取代的脂肪族基或任意被取代的芳基；Ｒ↑［３］，Ｒ↑［４］和Ｒ↑［５］既可相同，也可不相同地表示任意酰化的羟基，任意被取代的氨基，任意被取代的烷氧基或任意被取代的脂肪族基，或者Ｒ↑［３］，Ｒ↑［４］和Ｒ↑［５］中的二个可以连起来构成一个任意取代的碳环基团；Ｒ↑［６］和Ｒ↑［７］既可以相同也可不同地表示任意被取代的脂肪族基，条件为Ｒ↑［６］和Ｒ↑［７］中至少有一个在α－位有亚甲基；并且Ｒ↑［８］和Ｒ↑［９］相同或不同地表示氢原子或任意被取代的脂肪族基或任意被取代的芳基。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：青野哲也，大川滋纪，土居孝行，
申请(专利权)人：武田药品工业株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]