抗肿瘤组合物及治疗方法技术

本发明专利技术提供了使用某些苯并呋喃磺酰胺、苯并噻吩磺酰胺和吲哚磺酰胺衍生物治疗哺乳动物的敏感性肿瘤。还提供了一些新的苯并呋喃磺酰胺和苯并噻吩磺酰胺及其药用组合物。本发明专利技术还提供了制备本发明专利技术化合物的方法。（*该技术在2013年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术提供新的二芳基磺酰胺类化合物，更具体地说，提供苯并呋喃磺酰胺类、吲哚磺酰胺类和苯并噻吩磺酰胺类化合物以及这些化合物的制备方法。本专利技术还描述了将这些化合物用于癌症的有效治疗的方法。近年来，对抗肿瘤病的化学药物和治疗方法已取得重大进展。尽管有这些持续不断的进展，但癌症仍给人类带来不可忍受的痛苦和折磨。对于新的更好的治疗肿瘤和白血病的需要继续激励人们努力研制新类型的化合物，尤其是在不能开刀的或转移的实体肿瘤的领域，例如各种形式的肺癌。在美国每年诊断出的一百万新癌症病例中，90%以上是非造血性肿瘤，在这方面五年存活率的提高至多可以说是少量的。参见B.E.Henderson等，Science，2541131-1137(1991)。近年大量涌现的关于在肿瘤中涉及的基本生物过程的信息，导致对肿瘤不均一性的更深入的了解。正在进行的工作已认识到单个的肿瘤可以含有很多肿瘤细胞亚群体，它们在决定性的特点方面，例如染色质组型、形态、免疫性、生长速度、转移能力和对抗肿瘤药物的反应等，互不相同。正是由于肿瘤细胞群体之中的这种极端不均一性，新的化学治疗剂应当具有广谱活性和大的治疗指数。另外，这些药剂必须化学上稳定而且与其它药剂相容。化学治疗方法尽可能对患者方便和无疼痛。本专利技术报道一系列可用于治疗实体肿瘤的磺酰脲类。这些化合物是口服活性的(这当然对患者的损伤较小)，而且相对无毒性。这些化合物还具有优良的治疗指数。这些化合物及其制剂是新的。很多磺酰脲类是本领域已知的。已知某些这类化合物具有降血糖活性，并且已作为这类药剂用于医疗。另外，曾提到磺酰脲具有除草活性和抗真菌活性。关于这类结构化合物的一般性评述参见Kurzer，Chemical Reviews，50∶1(1952)和C.R.Kahn及Y.Shechter，Goodman and Gilman′s，The pharmacological Basis of Therapeutics，(Gilman等，第8版，1990)1484-1487页。曾报道过某些二芳基磺酰脲是有效的抗肿瘤药剂，例如下述文献Harper等的美国专利4，845，128(1989);欧洲专利公报0222475(1987年5月20日公布);欧洲专利公报0291269(1988年11月17日公布);欧洲专利公报0467613(1992年1月22日公布);Grindey等，American Association of Cancer Research，27∶277(1986);和Houghton等，Cancer chemotherapy and pharmacology，25∶84-88(1989)。本专利技术提供了化学式为Ⅰ的新化合物及其药学上可接受的盐或溶剂化物 式中B是-S-或-O-;R1是卤素，C1-C3烷基，或是氢;和R2是卤素，C1-C3烷基或三氟甲基。这些化合物在治疗哺乳动物的敏感性肿瘤方面特别优选。本文所用的“卤素”一词是指氟、氯、溴和碘。治疗癌症的新方法使用化学式Ⅱ的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物 式中A是-S-，-NH-或-O-;R1是卤素，C1-C3烷基，或是氢;和R2是卤素，C1-C3烷基，或是三氟甲基。优选的本专利技术化合物是其中的R1是氯、氟、溴、甲基、乙基或氢，和R2是氯、氟、溴、甲基、乙基或三氟乙基的那些式Ⅰ化合物。属于式Ⅱ的化合物实例有N-羰基]-1H-吲哚-5-磺酰胺;N-羰基]苯并噻吩-3-磺酰胺;N-羰基]-2-苯并呋喃磺酰胺;N-羰基]-2-苯并呋喃磺酰胺;N-羰基]-3-苯并呋喃磺酰胺;N-羰基]苯并噻吩-2-磺酰胺;N-羰基]-1H-吲哚-6-磺酰胺;N-羰基]苯并噻吩-5-磺酰胺;N-羰基]-5-苯并呋喃磺酰胺;N-羰基]-5-苯并呋喃磺酰胺;N-羰基]-6-苯并呋喃磺酰胺;N-羰基]-1H-吲哚-4-磺酰胺;N-羰基]-1H-吲哚-6-磺酰胺;N-羰基]苯并噻吩-2-磺酰胺;N-羰基]-1H-吲哚-5-磺酰胺;N-羰基]-3-苯并呋喃磺酰胺;N-羰基]苯并噻吩-2-磺酰胺;N-羰基]-5-苯并呋喃磺酰胺;N-羰基]-5-苯并呋喃磺酰胺;N-羰基]苯并噻吩-2-磺酰胺;N-羰基]-1H-吲哚-5-磺酰胺;式Ⅰ和式Ⅱ化合物一般称为N-羰基]-苯并呋喃磺酰胺、-吲哚磺酰胺和-苯并噻吩磺酰胺的衍生物。或者是，这些化合物可以称之为1-和3-取代的磺酰脲或N-和N′-取代的磺酰脲。本专利技术的另一方面包括式Ⅰ和式Ⅱ化合物的合成方法。一般来说，这些方法涉及磺酰胺与异氰酸酯反应或磺酰基氨基甲酸酯与适当取代的苯胺反应。一种优选的制备式Ⅰ化合物的方法包括通常在碱存在下，将式Ⅲ的异氰酸磺酰酯与式Ⅳ的苯胺衍生物反应 其中A、R1和R2的定义同前。可以使用任何合适的碱性物质，例如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、甲醇钠、氢化钠等。化合物Ⅲ和Ⅳ之间的反应通常用等摩尔数量的两种反应物进行，但是也可以采用其它比例。反应最好是在反应条件下惰性的溶剂中进行，例如在苯、甲苯、乙腈、乙醚、四氢呋喃、二噁烷、二氯甲烷中，最好是用丙酮。反应可以在从约0℃直到约100℃的温度下进行。在从约20℃到约30℃的优选温度范围内，反应强烈放热，通常在1小时内完成。利用过滤回收这样得到的产物，如果需要，可以用本领域技术人员都了解的任何方法纯化，例如用色谱法或结晶法。制备式Ⅰ化合物的另一种方法包括用适当取代的式Ⅴ的磺酰胺与式Ⅵ的异氰酸酯反应，得到相应的式Ⅰ化合物。 反应通常在水和与水混溶的、无反应活性的溶剂(例如四氢呋喃或丙酮)的混合物中进行，反应时有酸清除剂存在，例如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、甲醇钠、氢化钠等。一般来说，使用等摩尔的或略微过量摩尔的式Ⅵ化合物，但是也可以采用其它比例。通常，碱的用量约与式Ⅴ化合物等摩尔。反应一般在从约0℃到约100℃的温度下进行。在从约20℃到约30℃的优选温度下，反应通常在约3小时内完成。制备式Ⅰ化合物的一种优选方法涉及式Ⅴ的磺酰胺与化学式为XCOOR3(式中的X是溴或氯，R3是C1-C3烷基)的卤代甲酸烷基酯反应，生成式Ⅶ的氨基甲酸酯，然后使其与式Ⅳ的苯胺衍生物反应，得到相应的产物Ⅰ。 式Ⅴ化合物向Ⅶ的转化通常在一种惰性溶剂中(例如丙酮或甲乙酮)于一种酸清除剂存在下(例如碱金属碳酸盐，如碳酸钾)完成。常使用过量1摩尔的卤代甲酸酯，但是也可以采用其它比例。将反应混合物加热到从约30℃直到混合物回流温度的某个温度，保持1-6小时，得到所要求的中间体Ⅶ。然后将中间体氨基甲酸酯Ⅶ和取代的苯胺Ⅳ一起在惰性的高沸点溶剂中，例如在二噁烷、甲苯或二甘醇二甲醚中，在从约50℃到混合物的回流温度的某个温度下加热，得到所要的产物Ⅰ。中间体Ⅱ、Ⅳ、Ⅴ和Ⅵ及其它制备方法中所需的任何其它试剂都是可以买到的，文献中已知的，或是可以用本专业已知的方法制备。本专利技术包括利用式Ⅰ化合物的药学上可接受的盐和式Ⅱ化合物的药学上可接受的盐的方法。式Ⅰ和式Ⅱ化合物可以与碱性物质反应，生成药学上可接受的盐，例如相应的钠、钾、锂或钙盐，这些碱性物质的实例有碱金属或碱土金属氢氧化物、碳酸盐和碳酸氢盐，它们包括但不限于氢氧化钠、碳酸钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氢氧化锂等。也可以使用有机碱，包括伯、本文档来自技高网...

【技术保护点】
化学式如下的化合物及其药学上可接受的盐或溶剂化物：＊＊＊式中Ｂ是－Ｏ－或－Ｓ－；Ｒ↑［１］是卤素，Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］烷基或氢；和Ｒ↑［２］是卤素，Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］烷基或三氟甲基。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：F莫汉马迪，MM施皮斯，
申请(专利权)人：伊莱利利公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]