【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及雄激素受体靶向剂(ARTA),它们显示出雄激素受体之非甾体配体的抗雄激素活性,和/或其与雄激素受体的不可逆结合。靶向剂定义的是那些选择性雄激素受体调节剂(SARM)的一新亚类化合物,它们对下列情况有用a)雄性避孕;b)各种激素相关病症的治疗,例如与老年雄性雄激素衰退(ADAM)有关的疾病;c)对与雌性雄激素衰退(ADIF)有关疾病的治疗;d)对急性和/或慢性肌消耗病症(condition)的治疗和/或预防;e)预防和/或治疗干眼病症;f)口服雄激素替代疗法;g)降低前列腺癌的发病率、中断或促使前列腺癌的退化作用;和/或h)诱导癌细胞的凋亡。
技术介绍
雄激素受体(“AR”)是配体激活的转录调节蛋白,其通过其内源雄激素活性而介导雄性性发育和功能。雄激素通常被称为雄性激素。雄激素是由睾丸和肾上腺皮质在体内产生的或者在实验室中合成的类固醇。雄激素类固醇在许多生理过程中起重要作用,所述过程包括雄性性征如肌肉和骨量(bone mass)、前列腺生长、精子发生以及雄性毛发分布的发育和维持(Matsumoto,Endocrinol,Met.Clin.N.Am.23857-75(1994))。内源类固醇雄激素包括睾酮和二氢睾酮(“DHT”)。睾酮是由睾丸分泌的主要类固醇,并且是在雄性血浆中发现的主要的循环雄激素。在许多外周组织中,睾酮被酶5α-还原酶转化为DHT。因此认为,对于大多数雄激素作用而言,DHT起着胞内介体的作用(Zhou等人,Molec.Endocrinol.9208-18(1995))。其它类固醇雄激素包括睾酮的酯,如环戊丙酸酯、丙酸酯、苯基丙酸酯、 ...
【技术保护点】
一种如式Ⅰ结构所示的选择性雄激素受体调节剂(SARM)化合物:***ⅠX是一个键、O、CH↓[2]、NH、S、Se、PR、NO或NR;G是O或S;T是OH、OR、-NHCOCH↓[3]或NHCOR; R是烷基、卤代烷基、二卤代烷基、三卤代烷基、CH↓[2]F、CHF↓[2]、CF↓[3]、CF↓[2]CF↓[3]、芳基、苯基、卤素、烯基或OH;R↓[1]是CH↓[3]、CH↓[2]F、CHF↓[2]、CF↓[3]、CH↓[2] CH↓[3]或CF↓[2]CF↓[3];R↓[2]是F、Cl、Br、I、CH↓[3]、CF↓[3]、OH、CN、NO↓[2]、NHCOCH↓[3]、NHCOCF↓[3]、NHCOR、烷基、芳烷基、OR、NH↓[2]、NHR、NR↓[ 2]、SR;R↓[3]是F、Cl、Br、I、CN、NO↓[2]、COR、COOH、CONHR、CF↓[3]、SnR↓[3],或者R↓[3]与所连接的苯环一起形成以下结构的稠环体系:***Z是NO↓[2]、CN、COR ...
【技术特征摘要】
US 2002-2-28 60/453,704;US 2002-10-23 60/420,2481.一种如式I结构所示的选择性雄激素受体调节剂(SARM)化合物 X是一个键、O、CH2、NH、S、Se、PR、NO或NR;G是O或S;T是OH、OR、-NHCOCH3或NHCOR;R是烷基、卤代烷基、二卤代烷基、三卤代烷基、CH2F、CHF2、CF3、CF2CF3、芳基、苯基、卤素、烯基或OH;R1是CH3、CH2F、CHF2、CF3、CH2CH3或CF2CF3;R2是F、Cl、Br、I、CH3、CF3、OH、CN、NO2、NHCOCH3、NHCOCF3、NHCOR、烷基、芳烷基、OR、NH2、NHR、NR2、SR;R3是F、Cl、Br、I、CN、NO2、COR、COOH、CONHR、CF3、SnR3,或者R3与所连接的苯环一起形成以下结构的稠环体系 或 Z是NO2、CN、COR、COOH或CONHR;Y是CF3、F、Br、Cl、I、CN或SnR3;Q是SCN、NCS、OCN或NCO;n是1-4的整数;和m是1-3的整数。2.一种如式I结构所示的选择性雄激素受体调节剂(SARM)化合物 X是一个键、O、CH2、NH、S、Se、PR、NO或NR;G是O或S;T是OH、OR、-NHCOCH3或NHCOR;R是烷基、卤代烷基、二卤代烷基、三卤代烷基、CH2F、CHF2、CF3、CF2CF3、芳基、苯基、卤素、烯基或OH;R1是CH3、CH2F、CHF2、CF3、CH2CH3或CF2CF3;R2是F、Cl、Br、I、CH3、CF3、OH、CN、NO2、NHCOCH3、NHCOCF3、NHCOR、烷基、芳烷基、OR、NH2、NHR、NR2、SR;R3是F、Cl、Br、I、CN、NO2、COR、COOH、CONHR、CF3、SnR3,或者R3与所连接的苯环一起形成以下结构的稠环体系 或 Z是NO2、CN、COR、COOH或CONHR;Y是CF3、F、Br、Cl、I、CN或SnR3;Q是SCN、NCS、OCN或NCO;n是1-4的整数;和m是1-3的整数;或其类似物、异构体、代谢物、衍生物、药学可接受的盐、药物产品、N-氧化物、水合物,或者它们的任意组合。3.根据权利要求1所述的化合物,其中G是O。4.根据权利要求1所述的化合物,其中T是OH。5.根据权利要求1所述的化合物,其中R1是CH3。6.根据权利要求1所述的化合物,其中X是O。7.根据权利要求1所述的化合物,其中Z是NO2。8.根据权利要求1所述的化合物,其中Z是CN。9.根据权利要求1所述的化合物,其中Y是CF3。10.根据权利要求1所述的化合物,其中Q是NCS。11.根据权利要求1所述的化合物,其中G是O,T是OH,R1是CH3,X是O,Z是NO2,Y是CF3,Q是NCS。12.根据权利要求1所述的化合物,其中所述的化合物是雄激素受体拮抗剂。13.根据权利要求1所述的化合物,其中所述化合物不可逆地结合雄激素受体。14.根据权利要求1所述的化合物,其中所述化合物是雄激素受体拮抗剂,其不可逆地结合雄激素受体。15.一种如式II结构所示的选择性雄激素受体调节剂(SARM)化合物 其中,X是一个键、O、CH2、NH、S、Se、PR、NO或NR;G是O或S;R1是CH3、CH2F、CHF2、CF3、CH2CH3或CF2CF3;T是OH、OR、-NHCOCH3或NHCOR;R是烷基、卤代烷基、二卤代烷基、三卤代烷基、CH2F、CHF2、CF3、CF2CF3、芳基、苯基、卤素、烯基或OH;A是选自以下的环 和 B是选自以下的环 和 其中A和B不能同时是苯环;Z是NO2、CN、COOH、COR、NHCOR或CONHR;Y是CF3、F、I、Br、Cl、CN、CR3或SnR3;Q1是NCS、SCN、NCO或OCN;Q2是H、烷基、卤素、CF3、CN、CR3、SnR3、NR2、NHCOCH3、NHCOCF3、NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、CONHR、NHCSCH3、NHCSCF3、NHCSR、NHSO2CH3、NHSO2R、OR、COR、OCOR、OSO2R、SO2R、SR, Q3和Q4分别独立是H、烷基、卤素、CF3、CN、CR3、SnR3、NR2、NHCOCH3、NHCOCF3、NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、CONHR、NHCSCH3、NHCSCF3、NHCSR、NHSO2CH3、NHSO2R、OR、COR、OCOR、OSO2R、SO2R、SR;W1是O、NH、NR、NO或S;和W2是N或NO。16.一种如式II结构所示的选择性雄激素受体调节剂(SARM)化合物 其中,X是一个键、O、CH2、NH、S、Se、PR、NO或NR;G是O或S;R1是CH3、CH2F、CHF2、CF3、CH2CH3或CF2CF3;T是OH、OR、-NHCOCH3或NHCOR;R是烷基、卤代烷基、二卤代烷基、三卤代烷基、CH2F、CHF2、CF3、CF2CF3、芳基、苯基、卤素、烯基或OH;A是选自以下的环 和 B是选自以下的环 和 其中A和B不能同时是苯环;Z是NO2、CN、COOH、COR、NHCOR或CONHR;Y是CF3、F、I、Br、Cl、CN、CR3或SnR3;Q1是NCS、SCN、NCO或OCN;Q2是H、烷基、卤素、CF3、CN、CR3、SnR3、NR2、NHCOCH3、NHCOCF3、NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、CONHR、NHCSCH3、NHCSCF3、NHCSR、NHSO2CH3、NHSO2R、OR、COR、OCOR、OSO2R、SO2R、SR, Q3和Q4分别独立是H、烷基、卤素、CF3、CN、CR3、SnR3、NR2、NHCOCH3、NHCOCF3、NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、CONHR、NHCSCH3、NHCSCF3、NHCSR、NHSO2CH3、NHSO2R、OR、COR、OCOR、OSO2R、SO2R或SR;W1是O、NH、NR、NO或S;和W2是N或NO;或其类似物、异构体、代谢物、衍生物、药学可接受的盐、药物产品、N-氧化物或水合物,或者它们的任意组合。17.根据权利要求15所述的化合物,其中G是O。18.根据权利要求15所述的化合物,其中T是OH。19.根据权利要求15所述的化合物,其中R1是CH3。20.根据权利要求15所述的化合物,其中X是O。21.根据权利要求15所述的化合物,其中Z是NO2。22.根据权利要求15所述的化合物,其中Z是CN。23.根据权利要求15所述的化合物,其中Y是CF3。24.根据权利要求15所述的化合物,其中Q1是NCS。25.根据权利要求15所述的化合物,其中G是O,T是OH,R1是CH3,X是O,Z是NO2,Y是CF3,Q是NCS。26.根据权利要求15所述的化合物,其中所述的化合物是雄激素受体拮抗剂。27.根据权利要求15所述的化合物,其中所述化合物不可逆地结合雄激素受体。28.根据权利要求15所述的化合物,其中所述化合物是雄激素受体拮抗剂,其不可逆地结合雄激素受体。29.一种如式III结构所示的选择性雄激素受体调节剂(SARM)化合物 其中,X是一个键、O、CH2、NH、S、Se、PR、NO或NR;G是O或S;T是OH、OR、-NHCOCH3或NHCOR;Z是NO2、CN、COOH、COR、NHCOR或CONHR;Y是CF3、F、I、Br、Cl、CN、CR3或SnR3;Q是SCN、NCS、OCN或NCO;R是烷基、卤代烷基、二卤代烷基、三卤代烷基、CH2F、CHF2、CF3、CF2CF3、芳基、苯基、卤素、烯基或OH;和R1是CH3、CH2F、CHF2、CF3、CH2CH3或CF2CF3。30.一种如式III结构所示的选择性雄激素受体调节剂(SARM)化合物 其中,X是一个键、O、CH2、NH、S、Se、PR、NO或NR;G是O或S;T是OH、OR、-NHCOCH3或NHCOR;Z是NO2、CN、COOH、COR、NHCOR或CONHR;Y是CF3、F、I、Br、Cl、CN、CR3或SnR3;Q是SCN、NCS、OCN或NCO;R是烷基、卤代烷基、二卤代烷基、三卤代烷基、CH2F、CHF2、CF3、CF2CF3、芳基、苯基、卤素、烯基或OH;和R1是CH3、CH2F、CHF2、CF3、CH2CH3或CF2CF3。或其类似物、异构体、代谢物、衍生物、药学可接受的盐、药物产品、N-氧化物或水合物,或者它们的任意组合。31.根据权利要求29所述的化合物,其中G是O。32.根据权利要求29所述的化合物,其中T是OH。33.根据权利要求29所述的化合物,其中R1是CH3。34.根据权利要求29所述的化合物,其中X是O。35.根据权利要求29所述的化合物,其中Z是NO2。36.根据权利要求29所述的化合物,其中Z是CN。37.根据权利要求29所述的化合物,其中Y是CF3。38.根据权利要求29所述的化合物,其中Q是NCS。39.根据权利要求29所述的化合物,其中G是O,T是OH,R1是CH3,X是O,Z是NO2,Y是CF3,Q是NCS。40.根据权利要求29所述的化合物,其中所述的化合物是雄激素受体拮抗剂。41.根据权利要求29所述的化合物,其中所述化合物不可逆地结合雄激素受体。42.根据权利要求29所述的化合物,其中所述化合物是雄激素受体拮抗剂,其不可逆地结合雄激素受体。43.根据权利要求29所述的化合物,如式V结构所示44.一种组合物,包括权利要求1、15、29或43所述的选择性雄激素受体调节剂化合物和/或其类似物、衍生物、异构体、代谢物、药学可接受的盐、药物产品、水合物或N-氧化物,或者它们的任意组合;及合适的载体或稀释剂。45.一种药物组合物,包括有效剂量的权利要求1、15、29或43所述的选择性雄激素受体调节剂化合物和/或其类似物、衍生物、异构体、代谢物、药学可接受的盐、药物产品、水合物或N-氧化物,或者它们的任意组合;及药学可接受的载体、稀释剂或盐。46.一种选择性雄激素受体调节剂化合物结合雄激素受体的方法,包含以下步骤以选择性雄激素受体调节剂有效结合雄激素受体的量将权利要求1、15、29或43中所述的选择性雄激素受体调节剂化合物和/或其类似物、衍生物、异构体、代谢物、药学可接受的盐、药物产品、水合物或N-氧化物,或者它们的任意组合与雄激素受体相接触。47.一种选择性雄激素受体调节剂化合物不可逆结合雄激素受体的方法,包含以下步骤以选择性雄激素受体调节剂有效不可逆结合雄激素受体的量将权利要求1、15、29或43中所述的选择...
【专利技术属性】
技术研发人员:詹姆斯多尔顿,杜安D米勒,程奇元,何雅丽,米切尔S斯坦纳,卡伦A韦韦尔卡,
申请(专利权)人:田纳西大学研究基金会,
类型:发明
国别省市:US[美国]
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