选择性雄激素受体共价拮抗剂(SARCA)及其使用方法技术

本发明专利技术涉及选择性雄激素受体共价拮抗剂、合成中间体和副产物，以及相关化合物和包含它们的组合物，以及其在治疗诸如以下的雄激素受体依赖性疾病和病况中的用途：前列腺过度增生(包括癌前和良性前列腺增生)、前列腺癌、晚期前列腺癌、去势抵抗性前列腺癌、三阴性乳腺癌、表达雄激素受体的其它癌症、雄激素性脱发或其它高雄激素性皮肤病、肯尼迪氏病、肌萎缩侧索硬化(ALS)、腹主动脉瘤(AAA)和子宫纤维瘤，并且涉及用于降低包含致病性或耐药突变的雄激素受体全长(AR

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】选择性雄激素受体共价拮抗剂(SARCA)及其使用方法
[0001]政府利益声明
[0002]本专利技术是在国家癌症研究所(National Cancer Institute)授予的R01 CA229164的政府支持下完成的。政府享有本专利技术的某些权利。
[0003]专利技术领城
[0004]本专利技术涉及选择性雄激素受体共价拮抗剂(SARCA)化合物、合成中间体和副产物，以及相关化合物和包含其的组合物，以及其用于治疗以下的用途：雄激素受体依赖性疾病和病况，如前列腺过度增生(包括癌前和良性前列腺增生)、前列腺癌、晚期前列腺癌、去势抵抗性前列腺癌、三阴性乳腺癌、表达雄激素受体的其它癌症、雄激素性脱发或其它高雄激素性皮肤病、肯尼迪氏病、肌萎缩侧索硬化(ALS)、腹主动脉瘤(AAA)和子宫纤维瘤，并且涉及用于降低包含致病性或耐药突变的雄激素受体全长(AR
‑
FL)、AR
‑
剪接变体(AR
‑
SV)和AR的致病性多聚谷氨酰胺(polyQ)多态性的水平的方法。
[0005]专利技术背景
[0006]前列腺癌(PCa)是美国男性中最频繁诊断的非皮肤癌症中的一种，且为在美国每年具有超过200,000个新病例和超过30,000例死亡的导致癌症死亡的第二最常见的病因。PCa治疗市场在全球范围内以15
‑
20％的年速率增长。
[0007]雄激素剥夺疗法(ADT)为用于晚期PCa的标准治疗。患有晚期前列腺癌的患者通过促黄体素释放素(LHRH)激动剂、LHRH拮抗剂或通过双侧睾丸切除术而接受ADT。尽管对于ADT有初始反应，疾病进展是不可避免的，且癌症显现为去势抵抗性前列腺癌(CRPC)。高达30％的接受辐射或手术初步治疗的患有前列腺癌的患者会在初步治疗的10年内患上转移性疾病。每年大约50,000名患者会患上转移性疾病，其被称为转移性CRPC(mCRPC)。
[0008]患有CRPC的患者具有12
‑
18个月的中位存活期。尽管为去势抵抗性的，CRPC仍依赖于雄激素受体(AR)信号传导轴以供继续生长。CRPC复发的主要原因是AR通过如以下的替代机制的重新激活：1)胞内分泌雄激素合成；2)AR剪接变体(AR
‑
SV)，例如缺乏配体结合域(LBD)；3)具有抵抗AR拮抗剂的潜能的AR
‑
LBD突变(即，对通过AR拮抗剂的抑制不敏感的突变体，且在一些情况下，AR拮抗剂充当携带这些LBD突变的AR的激动剂)；4)肿瘤内的AR基因的扩增(例如，如由其它基因如转录因子的ETS家族的融合驱动)(参见例如PMID:20478527、30033370)，以及5)肿瘤内AR基因的重排，例如，如PMID:27897170中所述。治疗CRPC中进展的关键障碍是通过LBD起作用的AR信号传导抑制剂(如达洛鲁胺(darolutamide)、恩杂鲁胺(enzalutamide)、比卡鲁胺(bicalutamide)和阿比特龙(abiraterone))未能抑制由N端域(NTD)依赖性组成性活性AR
‑
SV(如AR
‑
V7，最突出为AR
‑
SV)驱动的生长。在CRPC患者中使用恩杂鲁胺和阿比特龙的最近的高影响临床试验显示开始用恩杂鲁胺(Xtandi)或乙酸阿比特龙酯(Zytiga)治疗的202名患者中仅13.9％的AR
‑
V7阳性患者对治疗中的任一者具有PSA反应(Antonarakis ES等人,J.Clin.Oncol.2017年4月6日,doi:10.1200/JCO.2016.70.1961)，其表明用于靶向AR
‑
SV的下一代AR拮抗剂的需求。此外，大量CRPC患者对阿比特龙、恩杂鲁胺、阿帕鲁胺、达洛鲁胺等产生耐药，这强调了对下一代AR拮抗剂的需求。
[0009]当前证据显示CRPC生长依赖于组成性活性AR(包括缺乏LBD的AR
‑
SV(如AR
‑
V7))，且因此不可通过常规拮抗剂抑制。通过与不同于AR LBD的结构域结合的AR抑制和降解提供了用于管理CRPC的替代策略。
[0010]如本文所述，AR的NTD的AF
‑
1区的特征在于被本专利技术的SARCA不可逆地结合。将与本专利技术的SARCA一起孵育的AF
‑
1的胰蛋白酶消化物的共价修饰肽分离，并通过质谱法进行表征，无可争议地确定SARCA产生了AR的AF
‑
1的稳定共价加合物。另外，AF
‑
1的功能活性受到抑制，如由本专利技术的SARCA对AR
‑
V7依赖性转录激活(即AR
‑
V7反式激活)的抑制所揭示。AF
‑
1和AR
‑
V7均缺乏传统AR拮抗剂所需的LBD。此外，SARCA化合物具有AR全长(AR FL)和AR SV降解活性。这是对AR拮抗剂的标准度量，如wtAR(即AR FL)的抑制(参见表1和2的IC
50
值)、与LBD的结合(参见表1和2的K
i
值)，以及在体外(例如PCa细胞系中)或在体内雄激素依赖性器官中AR依赖性增殖的抑制(参见实施例15)所作的补充，并且这些标准与LBD介导的抑制相当。小分子拮抗剂经由NTD或LBD结合位点与AR不可逆或共价结合的报道此前仅见于具有较差药代动力学特性且在临床试验中证明不稳定的海洋天然产物(参见EPI
‑
506)。引入丙烯酰胺连接基中以模拟高度丰富的丙酰胺AR配体(包括氟他胺、比卡鲁胺、恩博萨莫类(Enobosarm)、UT
‑
69、UT
‑
155和UT
‑
34)的SARCA活性提供了改善的AR亲和力/选择性和可调的弹头反应性，这有助于解释前所未有的AR
‑
V7抑制效力，同时维持本专利技术的SARCA中所观察到的极为广泛的AR拮抗作用特征。这些SARCA具有成为治疗不能用任何其它拮抗剂治疗的CRPC的新治疗剂的潜能。这些不可逆地结合和抑制AF
‑
1的独特特性提供了抑制缺乏LBD的组成性活性AR SV(如AR
‑
V7)的独特能力。这些独特特性在克服AR SV对前列腺癌患者造成的健康后果中极为重要。不可逆地结合LBD的SARCA也具有克服CRPC的许多已知机制(如上文详细列举的那些)的新特征。
[0011]不可逆地抑制或降解AR的分子通过生长因子或信号通路预防任何偶然的AR活化，或混杂的配体依赖性活化。此外，抑制AR
‑
SV的组成性活化的分子对于向CRPC患者提供更多的益处极其重要。
[0012]目前，在临床实践中尚无可用的不可逆AR拮抗剂。没有已知的LBD的不可逆抑制剂，并且只有一种AR拮抗剂(5N
‑
比卡鲁胺(PMID:28981251))已通过突变分析被表征为与通过5N
‑...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.由式I的结构表示的化合物或其异构体、旋光异构体、外消旋混合物、药学上可接受的盐、药物产物、水合物或其任意组合：其中X为CH或N；Y为H、CF3、F、Br、Cl、I、CN或C(R)3；Z为H、NO2、CN、F、Br、Cl、I、COOH、COR、NHCOR或CONHR；或者Y和Z形成5至8元稠环；R为H、烷基、烯基、CH2CH2OH、CF3、CH2Cl、CH2CH2Cl、芳基、F、Cl、Br、I或OH；R
a
为H、烷基
‑
NCO、烷基
‑
NCS、烷基
‑
SCN、烷基
‑
OCN、烷基
‑
N3、烷基
‑
SO2F、烷基
‑
CH2卤化物、烷基
‑
NHCOCH2卤化物、烷基
‑
NHSO2CH2卤化物、
‑
CH2‑
CH＝CH
‑
COOR、
‑
CH2‑
C(COOR)＝CH2、
‑
CH2‑
CH＝CH
‑
CONHR、
‑
CH2‑
C(CONHR)＝CH2、
‑
CH2‑
CH＝CH
‑
CONHCOR、
‑
CH2‑
C(CONHCOR)＝CH2、
‑
CH2‑
CH＝CH
‑
CON(R)2或
‑
CH2‑
C(CON(R)2)＝CH2，其中卤化物为F、Cl、Br或I；W1为H或OR
d
，其中R
d
为H、烷基
‑
NCO、烷基
‑
NCS、烷基
‑
SCN、烷基
‑
OCN、烷基
‑
N3、烷基
‑
SO2F、烷基
‑
CH2卤化物、
‑
烷基
‑
NHCOCH2卤化物、烷基
‑
NHSO2CH2卤化物、
‑
CH2‑
CH＝CH
‑
COOR、
‑
CH2‑
C(COOR)＝CH2、
‑
CH2‑
CH＝CH
‑
CONHR、
‑
CH2‑
C(CONHR)＝CH2、
‑
CH2‑
CH＝CH
‑
CONHCOR、
‑
CH2‑
C(CONHCOR)＝CH2、
‑
CH2‑
CH＝CH
‑
CON(R)2或
‑
CH2‑
C(CON(R)2)＝CH2；W2为CH3、CH2F、CHF2、CF3、CH2CH3、CF2CF3或CH2A；或者W1和W2与它们所连接的碳原子一起形成C＝CW5W6基团，其中W5和W6各自为H或烷基；W3和W4单独地为H、OH、烷基，其中所述烷基任选地被OR、NO2、CN、F、Br、Cl、I、COR、NHCOR、CONHR、
‑
NCO、
‑
NCS、
‑
SCN、
‑
OCN、
‑
N3、
‑
SO2F、
‑
CH2卤化物、
‑
NHCOCH2卤化物、
‑
NHSO2CH2卤化物、
‑
CH2‑
CH＝CH
‑
COOR、
‑
CH2‑
C(COOR)＝CH2、
‑
CH2‑
CH＝CH
‑
CONHR、
‑
CH2‑
C(CONHR)＝CH2、
‑
CH2‑
CH＝CH
‑
CONHCOR、
‑
CH2‑
C(CONHCOR)＝CH2、
‑
CH2‑
CH＝CH
‑
CON(R)2或
‑
CH2‑
C(CON(R)2)＝CH2取代；或者W1和W2中的一者与W3和W4中的一者以及它们所连接的碳原子一起形成C＝C键；A为NR
b
R
c
或5至10元芳基或杂芳基，所述芳基或杂芳基任选地被Q1、Q2、Q3和Q4中的至少一者取代，所述Q1、Q2、Q3和Q4各自独立地选自氢、酮基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、卤代烷基、CF3、取代或未取代的芳基、F、Cl、Br、I、CN、NO2、羟基、烷氧基、OR、苄基、NCS、马来酰亚胺、NHCOOR、N(R)2、NHCOR、CONHR、COOR、COR、
‑
NCO、
‑
NCS、
‑
SCN、
‑
OCN、
‑
N3、
‑
SO2F、
‑
CH2卤化物、
‑
NHCOCH2‑
卤化物、
‑
NHSO2CH2‑
卤化物、
‑
CH2‑
CH＝CH
‑
COOR、
‑
CH2‑
C(COOR)＝CH2、
‑
CH2‑
CH＝CH
‑
CONHR、
‑
CH2‑
C(CONHR)＝CH2、
‑
CH2‑
CH＝CH
‑
CONHCOR、
‑
CH2‑
C(CONHCOR)＝CH2、
‑
CH2‑
CH＝CH
‑
CON(R)2或
‑
CH2‑
C(CON(R)2)＝CH2；R
b
为H或烷基，其中所述烷基任选地被OR、NO2、CN、F、Br、Cl、I、COR、NHCOR或CONHR取代；R
c
为烷基、卤代烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，其中所述烷基、卤代烷基、环烷
基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被CN、NO2、CF3、F、Cl、Br、I、NHCOOR、N(R)2、NHCOR、COR、烷基或烷氧基取代；或者R
b
和R
c
与它们所连接的氮原子一起形成具有至少一个氮原子和0、1或2个双键的5至10元饱和或不饱和杂环，所述杂环任选地被Q1、Q2、Q3和Q4中的至少一者取代，所述Q1、Q2、Q3和Q4各自独立地选自氢、酮基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、卤代烷基、CF3、取代或未取代的芳基、F、Cl、Br、I、CN、NO2、羟基、烷氧基、OR、苄基、NCS、马来酰亚胺、NHCOOR、N(R)2、NHCOR、CONHR、COOR、COR、
‑
NCO、
‑
NCS、
‑
SCN、
‑
OCN、
‑
N3、
‑
SO2F、
‑
CH2卤化物、
‑
NHCOCH2‑
卤化物、
‑
NHSO2CH2‑
卤化物、
‑
CH2‑
CH＝CH
‑
COOR、
‑
CH2‑
C(COOR)＝CH2、
‑
CH2‑
CH＝CH
‑
CONHR、
‑
CH2‑
C(CONHR)＝CH2、
‑
CH2‑
CH＝CH
‑
CONHCOR、
‑
CH2‑
C(CONHCOR)＝CH2、
‑
CH2‑
CH＝CH
‑
CON(R)2或
‑
CH2‑
C(CON(R)2)＝CH2。2.根据权利要求1所述的化合物或其异构体、旋光异构体、外消旋混合物、药学上可接受的盐、药物产物、水合物或其任意组合，其中所述化合物由式II的结构表示，其中X为CH或N；Y为H、CF3、F、Br、Cl、I、CN或C(R)3；Z为H、NO2、CN、F、Br、Cl、I、COOH、COR、NHCOR或CONHR；或者Y和Z形成5至8元稠环；R为H、烷基、烯基、CH2CH2OH、CF3、CH2Cl、CH2CH2Cl、芳基、F、Cl、Br、I或OH；R
a
为H、烷基
‑
NCO、烷基
‑
NCS、烷基
‑
SCN、烷基
‑
OCN、烷基
‑
N3、烷基
‑
SO2F、烷基
‑
CH2卤化物、烷基
‑
NHCOCH2卤化物、烷基
‑
NHSO2CH2卤化物、
‑
CH2‑
CH＝CH
‑
COOR、
‑
CH2‑
C(COOR)＝CH2、
‑
CH2‑
CH＝CH
‑
CONHR、
‑
CH2‑
C(CONHR)＝CH2、
‑
CH2‑
CH＝CH
‑
CONHCOR、
‑
CH2‑
C(CONHCOR)＝CH2、
‑
CH2‑
CH＝CH
‑
CON(R)2或
‑
CH2‑
C(CON(R)2)＝CH2，其中卤化物为F、Cl、Br或I；W1为H或OR
d
，其中R
d
为H、烷基
‑
NCO、烷基
...

【专利技术属性】
技术研发人员：R，
申请(专利权)人：田纳西大学研究基金会，
类型：发明
国别省市：