珍珠酸减轻PIEZO2介导的疼痛制造技术

本文描述了一种通过向需要治疗疼痛的受试者施用包含治疗有效量的珍珠酸的药物组合物来治疗疼痛的方法。还描述了药物组合物(如局部和经皮组合物)，其包含珍珠酸和药学上可接受的赋形剂。进一步描述了一种用于治疗疼痛的组合物，其包含珍珠酸、二十碳五烯酸和药学上可接受的赋形剂。上可接受的赋形剂。上可接受的赋形剂。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】珍珠酸减轻PIEZO2介导的疼痛
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求2020年2月13日提交的美国临时申请62/976,014的优先权，其通过引用以其整体并入本文。


[0003]本公开涉及使用膳食脂肪酸来治疗疼痛的方法。

技术介绍

[0004]皮肤受表达机械敏感离子通道的感觉神经元支配，这些机械敏感离子通道允许检测和区分愉快的触摸和痛苦的触摸。PIEZO2机械敏感离子通道在感觉神经元和默克尔细胞(Merkel cell)中高度表达，在那里它介导温和的触摸(即刷动)和振动。重要的是，研究还已经表明，PIEZO2有助于触觉异常性疼痛(即，当无害的感觉在炎症条件下变得疼痛时)。
[0005]已知机械敏感离子通道受膜、细胞内和细胞外蛋白质和/或细胞骨架元件的机械性质调节。存在几条证据表明，PIEZO2通道与细胞组分相互作用，以实现其生理作用。例如，PIEZO2与stomatin样蛋白3和胆固醇的缔合增加了其对机械刺激、通过炎性因子如缓激肽的敏化和通过磷酸肌醇脂质的调节的敏感性。有趣的是，PIEZO2需要如肌动蛋白和微管蛋白的细胞骨架元件来维持正常功能。这些数据共同表明了复杂的相互作用，它们协同作用以调节PIEZO2的功能。
[0006]最近发现，Piezo2缺陷的人类和敲除小鼠在皮肤炎症后未能对无害的触摸产生敏化和疼痛反应，这表明靶向该受体可能是治疗触觉异常性疼痛的可行策略。
[0007]需要的是与Piezo受体相互作用的化合物及其介导Piezo受体功能的用途。r/>
技术实现思路

[0008]在一个方面中，治疗疼痛的方法包括向需要治疗疼痛的受试者施用包含治疗有效量的珍珠酸的药物组合物。
[0009]在另一方面中，一种药物组合物包含珍珠酸和药学上可接受的赋形剂。
[0010]在又一方面中，一种用于治疗疼痛的组合物包含珍珠酸、二十碳五烯酸和药学上可接受的赋形剂。
附图说明
[0011]图1a
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f示出了，珍珠酸(MA)抑制N2A
Piezo1
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细胞中异源表达的小鼠PIEZO2电流。图1a示出了由对照和用Piezo2变体2(V2)转染的经珍珠酸(MA)(1μM、50μM、200μM、300μM、400μM和600μM)处理的N2A
Piezo1
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细胞的机械刺激(在
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60mV下)引发的代表性全细胞膜片钳记录。图1b示出了由用Piezo2 V2转染的MA处理的N2A
Piezo1
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细胞的最大位移引发的归一化电流密度。玻尔兹曼函数，方程(2)，对数据进行拟合(IC50＝190.6
±
14.7SEM)。圆圈是平均值
±
SD。n表示在图c的x轴上方。图1c的箱线图示出了引发对照和N2A
Piezo1
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细胞的PIEZO2 V2
电流所需的位移阈值的平均值、中位数和第75至第25百分位数。n在x轴的上方表示。单向ANOVA和Bonferroni检验。图1d示出了对照和用Piezo2 V2转染的MA(每天50μM，持续4天)处理的N2A
Piezo1
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细胞的代表性PIEZO2电流(在
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60mV下)。图1e示出了由对照和MA(50μM持续18小时，并且每天，持续4天)处理的N2A
Piezo1
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细胞的最大位移引发的PIEZO2 V2电流密度。n在x轴的上方表示。单向ANOVA和Bonferroni检验。图1f的箱线图示出了引发对照和用PIEZO2 V2转染的MA(每天50μM，持续4天)处理的N2A
Piezo1
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细胞的PIEZO2 V2电流所需的位移阈值的平均值、中位数和第75至第25百分位数。n在x轴的上方表示。未配对t检验。星号表示与对照显著不同的值(***p<0.001)，并且n.s.表示与对照无显著差异的值。
[0012]图2a
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g支持了MA抑制N2A
Piezo1
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细胞中异源表达的小鼠PIEZO2电流。图2a示出了由对照和用Piezo2变体(V2)转染的MA(1μM、25μM、50μM、100μM、200μM、300μM、400μM和600μM)处理的N2A
Piezo1
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细胞的最大位移引发的电流密度。条形图是平均值
±
SD。n在x轴的上方表示。未配对t检验、采用Welch校正的未配对t检验和曼
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惠特尼检验。图2b示出了由对照和MA(1μM、25μM、50μM、100μM、200μM、300μM、400μM和600μM)处理的N2A
Piezo1
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细胞的最大位移引起的PIEZO2 V2失活的时间常数。条形图是平均值
±
SD。N在x轴的上方表示。单向ANOVA和Bonferroni检验。图2c示出了由对照和MA(每天50μM，持续4天)处理的N2APiezo1
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细胞的最大位移引发的PIEZO2 V2失活的时间常数。条形图是平均值
±
SD。n在x轴的上方表示。未配对t检验。图2d示出了对照和用Piezo2 V2转染的MA(每天25μM，持续8天)处理的N2A
Piezo1
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细胞的代表性电流(在
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60mV下)。图2e示出了由对照和MA(每天25μM，持续8天)处理的N2A
Piezo1
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细胞的最大位移引发的PIEZO2 V2电流密度。n在x轴的上方表示。未配对t检验。图2f的箱线图示出了引发对照和用Piezo2 V2转染的MA(每天25μM，持续8天)处理的N2A
Piezo1
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细胞的PIEZO2 V2电流所需的位移阈值的平均值、中位数和第75至第25百分位数。n在x轴的上方表示。未配对t检验。图2g示出了由对照和MA(每天25μM，持续8天)处理的N2A
Piezo1
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细胞的最大位移引发的PIEZO2 V2失活的时间常数。条形图是平均值
±
SD。n在x轴的上方表示。未配对t检验。星号表示与对照显著不同的值(***p<0.001和**p<0.01)，并且n.s.表示与对照没有显著差异。
[0013]图3a
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种治疗疼痛的方法，其包括：向需要治疗疼痛的受试者施用包含治疗有效量的珍珠酸的药物组合物。2.根据权利要求1所述的方法，其中所述药物组合物是局部、经皮、口服、经粘膜或肠胃外组合物。3.根据权利要求1所述的方法，其中所述药物组合物是用于通过皮肤递送的局部或经皮组合物。4.根据权利要求3所述的方法，其中所述局部或经皮组合物是液体、凝胶、洗剂、霜膏、糊剂或局部贴剂。5.根据权利要求3所述的方法，其中珍珠酸的局部或经皮剂量为0.1mg/kg至20mg/kg珍珠酸。6.根据权利要求3所述的方法，其中所述局部制剂是洗剂，所述洗剂包含占所述制剂总重量的0.2重量％
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10重量％的量的珍珠酸。7.根据权利要求1所述的方法，其中所述疼痛是慢性或急性的。8.根据权利要求1所述的方法，其中所述疼痛为轻度或重度。9.根据权利要求1所述的方法，其中所述疼痛是炎性疼痛、由神经损伤引起的疼痛、神经性疼痛、慢性疼痛、顽固性癌症疼痛、复杂局部疼痛综合征、手术或术后疼痛、牙痛、由真皮损伤引起的疼痛、下背痛、头痛、偏头痛或痛觉过敏。10.根据权利要求9所述的方法，其中所述疼痛是神经性疼痛。11.根据权利要求10所述的方法，其中所述神经性疼痛是异常性疼痛。12.根据权利要求11所述的方法，其中所述异常性疼...

【专利技术属性】
技术研发人员：亚力山大，
申请(专利权)人：田纳西大学研究基金会，
类型：发明
国别省市：