【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一系列新的喹唑啉化合物，它们的制备方法、含有它们的药物组合物及其用途；本专利技术还涉及合成新的喹唑啉化合物所用的中间体。
技术介绍
蛋白酪氨酸激酶催化与细胞生长和分化的调节有关的各种蛋白中特异性的酪氨酰残基的磷酸化。蛋白酪氨酸激酶可大致分为受体(如EGFr、c-erbB-2、c-met、tie-2、PDGFr、FGFr)或非受体(如c-src、lck、zap70)激酶。已表明许多此类激酶的不合适或不受控制到激活，即，例如由过度表达或突变所致的异常的蛋白酪氨酸激酶活性会引起不受控制的细胞生产。 蛋白酪氨酸激酶，如c-erbB-2、c-src、c-met、EGFr、PDGFr的异常活性与人的恶性肿瘤有关。例如，升高的EGFr活性与非小细胞肺癌、膀胱癌、以及头和颈部癌有关，升高的c-erbB-2活性与乳腺、卵巢、胃和胰腺的癌症有关。因此，抑制蛋白酪氨酸激酶应能提供对上述肿瘤的治疗。 异常蛋白酪氨酸激酶活性也与其他各种疾病有关牛皮癣、纤维样变性、动脉粥样硬化、再狭窄、自身免疫性疾病、过敏、哮喘等，已表明通过一些受体酪氨酸激酶的作用是可以控制这些疾病的。 中国专利99803887.3公开报道了一系列化合物，它们具有蛋白酪氨酸激酶抑制活性，但是开发活性更高、生物利用度更高、吸收更好的此类新化合物还是非常必要的。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供通式(I)所示的喹唑啉类化合物，它们的制备方法及其用途。 本专利技术的目的还在于提供一种含有有效剂量、通式(I)所示的新的喹唑啉类化合物的药物组合物，以及它们在治疗癌症、恶性肿瘤和牛皮癣等疾病...
【技术保护点】
通式（Ⅰ）化合物或其药学上可接受的盐： ＊＊＊ （Ⅰ） 其中 Ｒ↑［１］表示＊＊＊，其中Ａｒ选自被取代基取代或未被取代的呋喃、噻吩、吡咯或噻唑，所述的取代基选自卤素原子、Ｃ↓［１－４］烷基或Ｃ↓［１－４］烷氧基，取代基的个数为１或２个；ｍ、ｎ彼此独立地为０、１或２；Ｒ↑［２］、Ｒ↑［３］彼此独立地选自 （１）氢、 （２）烷基、 （３）烯基、 （４）炔基、 （５）烷氧基、 （６）烷氧基烷基、 （７）环烷基、 （８）环烷基烷基、 （９）烷基磺酰基烷基、（１０）氨基酸、 （１１）氨基酸形成的肽链、 （１２）烷氧羰基、 （１３）烷氧羰基烷基，或 （１４）Ｒ↑［２］、Ｒ↑［３］与相连Ｎ原子所成的环；但Ｒ↑［２］、Ｒ↑［３］不同时为氢； Ｙ选自任选被Ｒ↑［４］、Ｒ↑［５］取代的苯基、吡啶基、３Ｈ－咪唑基、吲哚基、１Ｈ－吲唑基或２，３－二氢－１Ｈ－吲唑基；其中，Ｒ↑［４］选自苄基、卤代－、二卤代－或三卤代苄基、卤代－、二卤代－或三卤代苄氧基、吡啶基甲基、吡啶基甲氧基、２－甲基吡啶氧基或苄氧基； Ｒ↑［５］选自氢、羟基、卤素原子、Ｃ↓［１－４］烷基、Ｃ↓［１－４］烷...
【技术特征摘要】
1.通式(I)化合物或其药学上可接受的盐其中R1表示其中Ar选自被取代基取代或未被取代的呋喃、噻吩、吡咯或噻唑，所述的取代基选自卤素原子、C1-4烷基或C1-4烷氧基，取代基的个数为1或2个；m、n彼此独立地为0、1或2；R2、R3彼此独立地选自(1)氢、(2)烷基、(3)烯基、(4)炔基、(5)烷氧基、(6)烷氧基烷基、(7)环烷基、(8)环烷基烷基、(9)烷基磺酰基烷基、(10)氨基酸、(11)氨基酸形成的肽链、(12)烷氧羰基、(13)烷氧羰基烷基，或(14)R2、R3与相连N原子所成的环；但R2、R3不同时为氢；Y选自任选被R4、R5取代的苯基、吡啶基、3H-咪唑基、吲哚基、1H-吲唑基或2，3-二氢-1H-吲唑基；其中，R4选自苄基、卤代-、二卤代-或三卤代苄基、卤代-、二卤代-或三卤代苄氧基、吡啶基甲基、吡啶基甲氧基、2-甲基吡啶氧基或苄氧基；R5选自氢、羟基、卤素原子、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氨基、氰基或三氟甲基。2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于Ar选自被取代基取代或未被取代的呋喃或噻唑，所述的取代基选自卤素原子、C1-4烷基或C1-4烷氧基，取代基个数为1，优选未被取代的呋喃或噻唑。3.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于m＝0或1，n＝1或2。4.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于R2、R3彼此独立地选自(1)氢、(2)C1-4烷基、(3)C2-5烯基、(4)C1-4烷氧基、(5)C1-4烷氧基C1-4烷基、(6)C3-8环烷基、(7)C3-8环烷基-C1-4烷基、(8)C1-4烷基磺酰基-C1-4烷基、(9)天然氨基酸、(10)氨基酸形成的肽链、(11)C1-5烷氧羰基、(12)C1-5烷氧羰基-C1-4烷基或、(13)R2、R3与相连N原子所成的3-6元杂环、但R2、R3不同时为氢。5.根据权利要求1或4所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于所述的氨基酸为L-缬氨酸或L-丙氨酸；所述的氨基酸形成的肽链为2-10个氨基酸形成的肽链，优选2-5个氨基酸形成的肽链。6.根据权利要求1、4或5所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于所述的氨基酸形成的肽链选自序列SEQ ID NO.1至12所示的氨基酸序列。7.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于Y选自被R4、R5取代的苯基、吡啶基、1H-吲唑基或2，3-二氢-1H-吲唑基；优选苯基或1H-吲唑基；R4选自苄基、卤代-苄基、卤代-苄氧基、吡啶基甲基、吡啶基甲氧基、2-甲基吡啶氧基或苄氧基；优选卤代-苄基、卤代-苄氧基或吡啶基甲氧基；R5选自氢、卤素原子、C1-4烷基或C1-4烷氧基。8.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于所述的化合物包括N-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(甲基氨基)-2-(甲磺酰基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；N-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(乙基氨基)-2-(甲磺酰基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；N-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(丙基氨基)-2-(甲磺酰基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；N-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(环丙基甲基氨基)-2-(甲磺酰基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；N-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(N，N-二甲基氨基)-2-(甲磺酰基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；N-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(N，N-二乙基氨基)-2-(甲磺酰基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；N-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(N，N-二丙基氨基)-2-(甲磺酰基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；N-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(N-甲基，N-乙基氨基)-2-(甲磺酰基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；N-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(烯丙基氨基)-2-(甲磺酰基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；N-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(炔丙基氨基)-2-(甲磺酰基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；N-(1-(5-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基氨基)喹唑啉-6-基)呋喃-2-基)-2-(甲磺酰基)乙基)-2-氨基-3-甲基丁酰胺；N-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(2-(甲磺酰基)-1-(2-(甲磺酰基)乙基氨基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；N-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(甲基氨基)-3-(甲磺酰基)丙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；N-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(乙基氨基)-3-(甲磺酰基)丙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；N-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(丙基氨基)-3-(甲磺酰基)丙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；N-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(环丙基甲基氨基)-3-(甲磺酰基)丙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；N-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(N，N-二甲基氨基)-3-(甲磺酰基)丙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；N-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(N-甲基，N-乙基氨基)-3-(甲磺酰基)丙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；N-(1-(3-氟苄基)-1H-吲唑-5-基)-6-(5-(1-(甲基氨基)-2-(甲磺酰基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；N-(1-(3-氟苄基)-1H-吲唑-5-基)-6-(5-(1-(乙基氨基)-2-(甲磺酰基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；N-(1-(3-氟苄基)-1H-吲唑-5-基)-6-(5-(1-(丙基氨基)-2-(甲磺酰基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；N-(1-(3-氟苄基)-1H-吲唑-5-基)-6-(5-(1-(N，N-二甲基氨基)-2-(甲磺酰基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；N-(1-(3-氟苄基)-1H-吲唑-5-基)-6-(5-(1-(环丙基甲基氨基)-2-(甲磺酰基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；N-(1-(3-氟苄基)-1H-吲唑-5-基)-6-(5-(1-(N-甲基，N-乙基氨基)-2-(甲磺酰基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；N-(1-(3-氟苄基)-1H-吲唑-5-基)-6-(5-(1-(烯丙基氨基)-2-(甲磺酰基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；N-(1-(3-氟苄基)-1H-吲唑-5-基)-6-(5-(1-(炔丙基氨基)-2-(甲磺酰基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺。9.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于所述的化合物包括N-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(甲基氨基)-2-(甲磺酰基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；N-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(乙基氨基)-2-(甲磺酰基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；N-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(环丙基甲基氨基)-2-(甲磺酰基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；N-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(N，N-二甲基氨基)-2-(甲磺酰基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；N-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(N-甲基，N-乙基氨基)-2-(甲磺酰基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；N-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(烯丙基氨基)-2-(甲磺酰基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；N-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(炔丙基氨基)-2-(甲磺酰基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；N-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(2-(甲磺酰基)-1-(2-(甲磺酰基)乙基氨基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺。10.制备如权利要求1中式(I)化合物的方法，该方法包括下列步骤将式(II)化合物与氧化剂反应，以制备式(I)化合物，其中R1、Y、Ar、R2、R3、m、n如权利要求1所定义，T为硫原子或亚磺酰基。11.制备如权利要求1中式(I)化合物的方法，该方法包括下列步骤将式(III)化合物与合适的试剂反应，以制备式(I)化合物，其中R1、Y、Ar、m、n如权利要求1所定义。12.根据权利要求10所述的制备方法，其特征在于所述...
【专利技术属性】
技术研发人员：岑均达，唐家邓，吴雪松，
申请(专利权)人：岑均达，
类型：发明
国别省市：31[中国|上海]
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