一种血小板凝聚抑制剂吡扎地尔中间体2,6-双(溴甲基)吡啶的简便合成工艺制造技术

本发明专利技术公开了一种血小板凝聚抑制剂吡扎地尔中间体2,6‑双(溴甲基)吡啶的简便合成工艺，包括以下步骤：取2,6‑二甲基吡啶107‑428g、AIBN 5‑20g、65%浓硝酸20‑80ml为原料，以及二氯甲烷500‑2000ml，置于1‑5L反应瓶中，开启搅拌；反应液加热至回流；取溴素200‑800g，缓慢滴加至反应液中；滴毕，保温回流反应5h，TLC至中间态反应完全，反应液冷却至室温，加入500‑2000ml冰水中，搅拌20min；水相以500‑2000ml二氯甲烷萃取一次，合并有机相，有机相减压浓缩至干，得固体225‑910g，收率85.6‑86.5%，液相97%，本发明专利技术以2,6‑二甲基吡啶为原料，一步合成目标产品，原料简单易得，反应易于控制，后处理简单。

A Simple Process for the Synthesis of 2,6-Bis(Bromomethyl)Pyridine, an Intermediate of Pizadil, a Platelet Coagulation Inhibitor

The invention discloses a simple synthetic process of 2,6_bis(bromomethyl) pyridine, an intermediate of pizadil, a platelet coagulation inhibitor, which comprises the following steps: taking 2,6_dimethylpyridine 107_428g, AIBN 5_20g, 65% concentrated nitric acid 20_80ml as raw materials, and dichloromethane 500_2000ml as dichloromethane, putting it in a 1_L reaction bottle, opening stirring, heating the reaction liquid to reflux, and extracting bromine 200_800g. The reaction liquid is cooled to room temperature, added 500 2000 ml ice water, stirred for 20 minutes; the water phase is extracted with 500 2000 ml dichloromethane once, combined with organic phase, and concentrated to dry under pressure to obtain solid 225 910g, with a yield of 85.6 86.5% and a liquid phase of 97%, which is 2,6 dimethylpyridine. The target product is synthesized from pyridine in one step. The raw material is easy to obtain, the reaction is easy to control and the post-treatment is simple.

【技术实现步骤摘要】
一种血小板凝聚抑制剂吡扎地尔中间体2,6-双(溴甲基)吡啶的简便合成工艺
本专利技术属于有机合成
，具体涉及一种血小板凝聚抑制剂吡扎地尔中间体2,6-双(溴甲基)吡啶的简便合成工艺。
技术介绍
血小板凝聚是一种血管方面的疾病，会严重影响血液的携氧功能，严重时会危及生命安全。高血压是持续血压过高的疾病，会引起中风、心脏病、血管瘤、肾衰竭等疾病，是一种全球性的高危病症。吡扎地尔作为一款治疗高血压的良好药物，同时对血小板凝聚又起到良好的抑制作用。在吡扎地尔的合成工艺中，2,6-双(溴甲基)吡啶作为一个重要的中间体，其在最终药物的质量和成本方面起到重要作用。针对2,6-双(溴甲基)吡啶的合成，国内外研究的并不多。(1)主要有以2,6-吡啶二甲醇为起始物，经三溴化磷溴代，制得产品。此工艺原料昂贵，没有工业化价值。(2)以2,6-二甲基吡啶为原料，经二溴海英溴代，合成目标产物。此工艺原料简单，但二溴海英的用量很大，造成物料的浪费及成本的上升。
技术实现思路
为解决上述问题，本专利技术公开了吡扎地尔中间体2,6-双(溴甲基)吡啶的简便合成工艺，以2,6-二甲基吡啶为原料，一步合成目标产品，原料简单易得，反应易于控制，后处理简单。为达到上述目的，本专利技术的技术方案如下：一种血小板凝聚抑制剂吡扎地尔中间体2,6-双(溴甲基)吡啶的简便合成工艺，包括以下步骤：取2,6-二甲基吡啶107-428g、AIBN5-20g、65％浓硝酸20-80ml为原料，以及二氯甲烷500-2000ml，置于1-5L反应瓶中，开启搅拌；反应液加热至回流；内温约45℃；取溴素200-800g，缓慢滴加至反应液中；滴加过程中，会放热，且有少量烟雾生成，注意尾气吸收；滴毕，保温回流反应5h。TLC至中间态反应完全。反应液冷却至室温，加入500-2000ml冰水中，搅拌20min；水相以500-2000ml二氯甲烷萃取一次，合并有机相。有机相减压浓缩至干，得固体225-910g，收率85.6-86.5％，液相97％。进一步的，所述AIBN的用量是原料重量的4％-6％。进一步的，所述65％浓硝酸的用量为原料重量的15％-20％。进一步的，所述二氯甲烷的用量是原料重量的4.5-5.5倍。进一步的，所述溴素的用量是原料重量的3.1-3.5倍。进一步的，所述萃取用的二氯甲烷用量，是原料重量的4.5-6.0倍。合成反应式如式一所示：本专利技术的有益效果是：本专利技术所述的一种血小板凝聚抑制剂吡扎地尔中间体2,6-双(溴甲基)吡啶的简便合成工艺，以2,6-二甲基吡啶为原料，一步合成目标产品，原料简单易得，反应易于控制，后处理简单。具体实施方式下面结合具体实施方式，进一步阐明本专利技术，应理解下述具体实施方式仅用于说明本专利技术而不用于限制本专利技术的范围。实施例1取2,6-二甲基吡啶107g、AIBN5g、65％浓硝酸20ml、二氯甲烷500ml，置于1L反应瓶中，开启搅拌。反应液加热至回流。取溴素200g，缓慢滴加至反应液中。滴加过程中，会放热，且有少量烟雾生成，注意尾气吸收。滴毕，保温回流反应5h。TLC至中间态反应完全。反应液冷却至室温，加入500ml冰水中，搅拌20min.。水相以500ml二氯甲烷萃取一次，合并有机相。有机相减压浓缩至干，得固体225g，收率85.6％，液相97％。实施例2取2,6-二甲基吡啶428g、AIBN20g、65％浓硝酸80ml、二氯甲烷2L，置于5L反应瓶中，开启搅拌。反应液加热至回流。取溴素800g，缓慢滴加至反应液中。滴加过程中，会放热，且有少量烟雾生成，注意尾气吸收。滴毕，保温回流反应5h。TLC至中间态反应完全。反应液冷却至室温，加入2L冰水中，搅拌20min.。水相以2L二氯甲烷萃取一次，合并有机相。有机相减压浓缩至干，得固体910g，收率86.5％，液相97％。本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种血小板凝聚抑制剂吡扎地尔中间体2,6‑双(溴甲基)吡啶的简便合成工艺，其特征在于：包括以下步骤：取2,6‑二甲基吡啶107‑428g、AIBN 5‑20g、65％浓硝酸20‑80ml为原料，以及二氯甲烷500‑2000ml，置于1‑5L反应瓶中，开启搅拌；反应液加热至回流；取溴素200‑800g，缓慢滴加至反应液中；滴毕，保温回流反应5h，采用薄层色谱法TLC跟踪至中间态反应完全，反应液冷却至室温，加入500‑2000ml冰水中，搅拌20min；水相以500‑2000ml二氯甲烷萃取一次，合并有机相，有机相减压浓缩至干，得固体225‑910g；合成反应式如下：

【技术特征摘要】
1.一种血小板凝聚抑制剂吡扎地尔中间体2,6-双(溴甲基)吡啶的简便合成工艺，其特征在于：包括以下步骤：取2,6-二甲基吡啶107-428g、AIBN5-20g、65％浓硝酸20-80ml为原料，以及二氯甲烷500-2000ml，置于1-5L反应瓶中，开启搅拌；反应液加热至回流；取溴素200-800g，缓慢滴加至反应液中；滴毕，保温回流反应5h，采用薄层色谱法TLC跟踪至中间态反应完全，反应液冷却至室温，加入500-2000ml冰水中，搅拌20min；水相以500-2000ml二氯甲烷萃取一次，合并有机相，有机相减压浓缩至干，得固体225-910g；合成反应式如下：2.根据权利要求1所述的一种血小板凝聚抑制剂吡扎地尔中间体2,6-双(溴甲基)吡啶的简便合成工艺，其特征在于...

【专利技术属性】
技术研发人员：赵小林，崔家乙，伍有本，崔松锐，郭鑫，任勇杰，
申请(专利权)人：南京诺希生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏,32