全氟烷基碳卤键的活化方法及合成吡啶衍生物的方法技术

本申请公开了一种全氟烷基碳卤键的活化方法及合成吡啶衍生物的方法。将4‑氰基吡啶和联硼酸频哪醇酯反应生成的活性吡啶‑硼自由基，用于催化全氟烷基卤化物的碳卤键均裂形成全氟烷基自由基。以联硼酸频哪醇酯、全氟烷基碘化物(或溴化物)，4‑氰基吡啶和烯烃为起始物，反应得到烯烃的全氟烷基和吡啶双官能团化吡啶衍生化产物。本发明专利技术提供能够将全氟烷基和吡啶两个重要基团同时引入烯烃，用于吡啶类衍生物的合成，具有开发可用于工业合成吡啶类化合物新方法的价值。

Activation of Perfluoroalkyl Carbon Halogen Bonds and Synthesis of Pyridine Derivatives

The present application discloses a method for activating perfluoroalkyl carbon halogen bonds and a method for synthesizing pyridine derivatives. The active pyridine boron radical produced by the reaction of 4 cyanopyridine with pinacol diborate ester was used to catalyze the homogenization of carbon-halogen bonds of perfluoroalkyl halides to form perfluoroalkyl radicals. Bifunctional pyridine derivatives of perfluoroalkyl and pyridine were synthesized from pinacol diborate, perfluoroalkyl iodide (or bromide), 4 cyanopyridine and olefin. The invention provides an olefin capable of introducing two important groups of perfluoroalkyl and pyridine simultaneously for the synthesis of pyridine derivatives, and has the value of developing a new method for industrial synthesis of pyridine compounds.

【技术实现步骤摘要】
全氟烷基碳卤键的活化方法及合成吡啶衍生物的方法
本申请涉及有机合成
，具体而言，涉及一种全氟烷基碳卤键的活化方法及合成吡啶衍生物的方法。
技术介绍
含氟基团可改变物质理化性质，广泛用于医药、农业化学和材料科学中，特别是在药物中，可作为重要的药效基团。全氟烷基卤化物是一种廉价易得的氟源。然而，全氟烷基碳卤键的活化是实现全氟烷基基团的引入目标化合物的关键步骤。过渡金属催化或光催化可有效实现全氟烷基碳卤键活化、产生全氟烷基碳自由基，进一步实现后续转化。然而，这些方法通常用到过渡金属存在有操作苛刻，金属残留和成本高等问题。因此，发展基于非金属催化体系用于全氟烷基卤化物碳卤键活化及其将含氟基团引入目标化合物一直引起人们的关注。目前已有的非金属全氟烷基卤化物碳卤键活化主要依赖于有机光敏剂和适当光源实现此类转化。但是光催化反应通常存在需要专门实验装置、大规模生产具有一定的局限性等问题，很难用于工业实际生产。鉴于此，发展新的，简便的催化方法用于全氟烷基卤化物活化和转化具有重要的实际意义。吡啶类衍生物是药物和天然产物重要骨架单元，常见的药物分子均含有一个或多个吡啶单元如药物克唑替尼、瑞戈非尼以及索尼吉布等。传统的引入吡啶环的方法有光催化法或过渡金属催化的偶联反应，其中，采用光催化的方式具有条件温和、反应绿色等优点，但反应装置搭建繁琐，很难大规模工业生产；过渡金属法具有反应易控、实验操作简单等优点，但存在催化剂昂贵，产物中重金属残留，且会产生大量的废液，生产成本太高，不符合发展现代绿色化工的要求，未能在在工业上大范围应用。基于此，很有必要提供一种无金属的吡啶类化合物的合成方法。
技术实现思路
专利技术目的：本专利技术的目的之一在于提供一种全氟烷基卤化物(如溴化物或者碘化物)中碳卤键的活化方法，采用本方法，可以诱导均裂全氟烷基卤化物碳卤键，产生全氟烷基碳自由基。本申请的另一个目的在于利用上述反应原理合成吡啶类衍生物，即，将所述的全氟烷基卤化物的碳卤键的活化方法应用于吡啶类衍生物的合成，提供一种新的合成全氟烷基取代的吡啶衍生物的方法。具体的，我们通过研究发现，以联硼酸频哪醇酯(B2(pin)2或B2pin2)、全氟烷基碘化物(或溴化物)，4-氰基吡啶和烯烃为起始物，反应得到烯烃的全氟烷基和吡啶双官能团化吡啶衍生化产物。本专利技术提供吡啶-硼自由基对全氟烷基碳卤键的催化、活化方法能够将全氟烷基和吡啶两个重要基团同时引入烯烃，用于吡啶类衍生物的合成，具有开发可用于工业合成吡啶类化合物新方法的价值。技术方案：本专利技术所述的全氟烷基碳卤键的活化方法，包括：将4-氰基吡啶和联硼酸频哪醇酯反应生成的活性吡啶-硼自由基，用于催化全氟烷基卤化物的碳卤键均裂形成全氟烷基碳自由基。在有机溶剂中加入4-氰基吡啶、联硼酸频哪醇酯和全氟烷基卤化物，即可进行上述反应。一般的反应温度为50～100℃。上述反应的反应路线为：反应路线中，全氟烷基卤化物Rf-X为碘化物(X＝I)或溴化物(X＝Br)，其中，Rf＝CnF2n+1，n＝1～10；Rf为独立的直链式或支链取代。上述的全氟烷基碳自由基可以进一步与烯烃反应合成吡啶衍生物。基于此，本专利技术还提供了一种合成吡啶衍生物的方法，包括：将4-氰基吡啶和联硼酸频哪醇酯反应生成的活性吡啶-硼自由基，用于催化全氟烷基卤化物的碳卤键均裂形成全氟烷基碳自由基，进一步与烯烃反应合成吡啶衍生物。具体的，合成吡啶衍生物的方法，包括：有机溶剂中，以联硼酸频哪醇酯、全氟烷基卤化物和烯烃为起始物，有机碱存在下，4-氰基吡啶作为活化催化剂和原料，反应得吡啶衍生物。进一步具体的，所述合成吡啶衍生物的方法包括：将联硼酸频哪醇酯、全氟烷基卤化物、烯烃、有机碱、4-氰基吡啶分散于有机溶剂中进行反应，反应结束后分离得到所述的吡啶衍生物。其中，所述的全氟烷基卤化物为溴化物或碘代物，以碘代物为例，其反应路线为：其中，Rf为独立的直链式或支链取代的全氟烷基；R2独立的选自氢、甲基、乙基、丙基、酯基或芳基；R3独立的选自氢、甲基、乙基、丙基、酯基或芳基。进一步的，所述的全氟烷基卤化物包括全氟碘代丙烷、全氟碘代辛烷、全氟碘代癸烷、七氟异丙基碘、全氟碘代丁烷中的一种或几种。所述的烯烃包括4-异丙烯基甲苯、4-异丙烯基吗啉苯、5-(丙基-1-烯-2-基)苯并[1,3]二氧杂环、6-(丙基-1-烯-2-基)-2,3-二氢苯并[1,4]二氧杂环、2-(丙基-1-烯-2-基)苯并呋喃、3-(丙基-1-烯-2-基)菲、9-乙基-2-(4,4,5,5,6,6,7,7,7-九氟-2-(吡啶-4-基)正庚烷-2-基)-9H-咔唑、4-(4-(苯并[1,3]二氧杂环-5-基)-6,6,7,7,8,8,9,9,9-九氟-4-基)吡啶、4-(4,4,5,5,6,6,7,7,7-九氟-2-(吡啶-4-基)正庚烷-2-基)苯基-7-异丙基-2,4a-二甲基-1,2,3,4,4a,4b,5,6,10,10a-十氢菲、4-(4,4,5,5,6,6,7,7,7-九氟-2-(吡啶-4-基)正庚烷-2-基)苯基-((3r,5r,7r)-金刚烷-1-基)乙酸酯、4-(丙基-1-烯-2-基)基-5-(2,5-二甲基苯氧)-2,2-二甲戊酸酯、4-(4,4,5,5,6,6,7,7,7-九氟-2-(吡啶-4-基)正庚烷-2-基)苯基5-(2,5-二甲基苯氧基-2,2-二甲基戊酯中的一种或几种。所述的溶剂选自甲基叔丁基醚、乙酸乙酯、三氟甲基苯和乙腈中的一种；其中甲基叔丁基醚的效果最好，产物的产率最高。所述的有机碱选自N,N-二异丙基乙胺、N,N,N',N'-四乙基甲二胺和4-甲基吗啉中的一种；其中N,N-二异丙基乙胺的效果最佳。吡啶衍生物合成中，各物质的摩尔比为：全氟烷基卤化物：4-氰基吡啶：烯烃：有机碱:联硼酸频哪醇酯＝1：1～2：1～3：1～2：1～2，优选为1：1.5：2：1：1.5。所述反应的温度为60～100℃，时间为20～48h，优选的，反应温度为80℃，时间为24h，可得更高的产率。上述吡啶衍生物合成反应在惰性气体保护下进行。所述的吡啶衍生物选自如下任意结构:有益效果：本专利技术所提供的全氟烷基碳卤键的活化方法及合成吡啶衍生物的方法，没有金属和光参与，解决了传统合成线路中产物中重金属残留和规模化生产的问题。本专利技术利用4-氰基吡啶与联硼酸频哪醇酯生成的活性4-氰基吡啶-硼自由基，用于催化、活化的全氟烷基卤化物(如溴化物或碘化物)中碳卤键活化产生全氟烷基碳自由基，以烯烃作为自由基受体，4-氰基吡啶-硼自由基作为吡啶前体，通过简单的方式实现吡啶类化合物的高效合成，能够将全氟烷基和吡啶两个重要基团同时引入烯烃，开发出一种新的吡啶类衍生物的合成方法。附图说明图1为实施例31目标化合物的色谱图；图2为实施例31目标化合物的质谱图。具体实施方式下面结合具体实施例，进一步阐明本专利技术，应理解这些实施例仅用于说明本专利技术而不用于限制本专利技术的范围，在阅读了本专利技术之后，本领域技术人员对本专利技术的各种等价形式的修改均落于本申请所附权利要求所限定的范围。实施例1-10是采用本专利技术所提供的方法合成得到的具体产物。实施例14-(4,4,5,5,6,6,6-七氟-2-(对甲基苯)正己基-2-基)吡啶，结构式为：实施例24-(4,4本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种全氟烷基碳卤键的活化方法，其特征在于，包括：将4‑氰基吡啶和联硼酸频哪醇酯反应生成的活性吡啶‑硼自由基，用于催化全氟烷基卤化物的碳卤键均裂形成全氟烷基碳自由基。

【技术特征摘要】
1.一种全氟烷基碳卤键的活化方法，其特征在于，包括：将4-氰基吡啶和联硼酸频哪醇酯反应生成的活性吡啶-硼自由基，用于催化全氟烷基卤化物的碳卤键均裂形成全氟烷基碳自由基。2.根据权利要求1所述的全氟烷基碳卤键的活化方法，其特征在于，反应温度为50～100℃。3.根据权利要求1所述的全氟烷基碳卤键的活化方法，其特征在于，全氟烷基卤化物为Rf-X，其中，X＝I或Br，Rf＝CnF2n+1，n＝1～10。4.根据权利要求1所述的全氟烷基碳卤键的活化方法，其特征在于，Rf为独立的直链式或支链取代。5.一种合成吡啶衍生物的方法，其特征在于，包括：将4-氰基吡啶和联硼酸频哪醇酯反应生成的活性吡啶-硼自由基，用于催化全氟烷基卤化物的碳卤键均裂形成全氟烷基碳自由基，进一步与烯烃反应合成吡啶衍生物。6.根据权利要求5所述的合成吡啶衍生物的方法，其特征在于，包括：有机溶剂中，以联硼酸频哪醇酯、全氟烷基卤化物和烯烃为起始物，有机碱存在下，4-氰基吡啶作为活化催化剂和原料，反应得吡啶衍生物。7.根据权利要求5所述的合成吡啶衍生物的方法，其特征在于，包括：将联硼酸频哪醇酯、全氟烷基卤化物、烯烃、有机碱、4-氰基吡啶分散于有机溶剂中进行反应，反应结束后分离得到所述的吡啶衍生物。8.根据权利要求5～7任一项所述的合成吡啶衍生物的方法，其特征在于，反应路线为：其中，Rf为独立的直链式或支链取代的全氟烷基；R2独立的选自氢、甲基、乙基、丙基、酯基或芳基；R3独立的选自氢、甲基、乙基、丙基、酯基或芳基。9.根据权利要求5～7任一项所述的合成吡啶衍生物的方法，其特征在于，所述的全氟烷基卤化物包括全氟碘代丙烷、全氟碘代辛烷、全氟碘代癸烷、七氟异丙...

【专利技术属性】
技术研发人员：黎书华，曹佳，王国强，高留州，
申请(专利权)人：南京大学，
类型：发明
国别省市：江苏,32