替罗非班物料杂质、杂质制备及物料中杂质检测方法技术

本发明专利技术公开了替罗非班物料杂质、杂质制备及物料中杂质的检测方法，所述杂质为式I所示的化合物，其中R选自以下取代基：氢、卤素、氰基、氨基、硝基、芳基、杂芳基，进一步的，所述R为氢或吡啶基；本发明专利技术对替罗非班质量的提高，以及从源头上控制替罗非班安全性具有重要的现实作用。

Preparation of impurities and impurities in tirofiban and detection of impurities in materials

The invention discloses a method for detecting impurities in tirofiban materials, preparation of impurities and impurities in materials. The impurities are compounds shown in formula I, in which R is selected from the following substituents: hydrogen, halogen, cyano, amino, nitro, aryl, heteroaryl, and further, the R is hydrogen or pyridyl; and the invention is for tirofiban. Increasing the volume and controlling the safety of tirofiban from the source have important practical functions.

【技术实现步骤摘要】
替罗非班物料杂质、杂质制备及物料中杂质检测方法
本专利技术涉及药物领域，特别是涉及替罗非班物料杂质、杂质制备及物料中杂质检测方法。
技术介绍
替罗非班化学名为“N-(正丁基磺酰基)-O-[4-(4-哌啶基)丁基]-L-酪氨酸”。替罗非班具有如下化学结构该化合物是一种非肽类的血小板糖蛋白IIb/IIIa受体的可逆性拮抗剂，具有通过阻止纤维蛋白原与糖蛋白IIb/IIIa结合而达到阻断血小板的交联及血小板聚集的药理活性。替罗非班可以与盐酸成盐，形成稳定的、水溶性的盐酸替罗非班，便于制备成可供静脉注射使用的注射液。自替罗非班问世以来，由于其药理活性卓越而倍受广大研究者的关注，该药物作用机制独特、临床疗效确切、安全性好，尽管如此替罗非班也有潜在的毒副作用，从而引起不良反应，不良反应的产生除与替罗非班的药理活性有关外，与替罗非班中存在的杂质有极大的关系，在合成反应中，起始物料的杂质不可避免地会带入到替罗非班产物中，成为替罗非班难以清除的杂质，因此，将起始物料的杂质发现、制备出来并将其从起始物料中检测出来，对替罗非班质量、安全有着重要的意义。4-(4-吡啶基)丁基氯作为替罗非班的一种起始原料，在替罗非班制备的反应中，其杂质会带入到替罗非班产物中，因此，本专利技术提供了替罗非班物料4-(4-吡啶基)丁基氯的杂质、杂质制备及4-(4-吡啶基)丁基氯中杂质的检测方法。
技术实现思路
近年来为加强药物的质量和安全性，国家食品药品监督管理局对药物起始物料的杂质控越来越严格，起始物料杂质成为人们关注的重点。专利技术人在偶然条件下，检测到了替罗非班物料4-(4-吡啶基)丁基氯中含有具有式I所示的化合物，其中R选自以下取代基：氢、卤素、氰基、氨基、硝基、芳基、杂芳基，进一步的，所述R为氢或吡啶基；但是，目前并未报道该化合物的存在，更没有人发现该化合物存在于替罗非班起始物料中。为了能够更好地对替罗非班起始物料4-(4-吡啶基)丁基氯的杂质进行控制，本专利技术提供了上述化合物制备方法，所述制备方法包括以下步骤：a)将4-甲基吡啶、硫粉和盐酸混合，在110～-130℃反应，优选120℃，制得1,2-二(吡啶-4-基)乙烷或/和4,4',4”-(丙烷-1,2,3-三基)三吡啶；b)以1,2-二(吡啶-4-基)乙烷或4,4',4”-(丙烷-1,2,3-三基)三吡啶为原料，进行如下操作：以四氢呋喃、乙醚为体系溶剂，优选为四氢呋喃，加入正丁基锂，在-60～-78℃反应，优选-78℃，然后在35～45℃反应，优选为40℃，再加入1-溴-3-氯丙烷四氢呋喃溶液，在-60～-78℃反应，优选为-78℃，最后反应体系在0℃～5℃反应，原料为1,2-二(吡啶-4-基)乙烷制得R为氢的式I化合物，原料为4,4',4”-(丙烷-1,2,3-三基)三吡啶制得R为吡啶基的式I化合物。进一步地，所述制备方法包括以下步骤：a)将4-甲基吡啶、硫粉和盐酸混合，在110～-130℃，优选120℃，反应24h，制得1,2-二(吡啶-4-基)乙烷或/和4,4',4”-(丙烷-1,2,3-三基)三吡啶；b)保护气作用下,以1,2-二(吡啶-4-基)乙烷或4,4',4”-(丙烷-1,2,3-三基)三吡啶为原料，进行如下操作：四氢呋喃、乙醚为体系溶剂，优选为四氢呋喃，加入正丁基锂，在-60～-78℃优选为-78℃反应1～2h优选为1h，然后在35～45℃，优选为40℃，反应2～4h优选为3h，再加入1-溴-3-氯丙烷四氢呋喃溶液，在-60～-78℃反应，优选为-78℃，反应1～2h，优选1h，最后反应体系在0～5℃反应2～4h,优选为3h，原料为1,2-二(吡啶-4-基)乙烷制得R为氢的式I化合物，原料为4,4',4”-(丙烷-1,2,3-三基)三吡啶制得R为吡啶基的式I化合物。更进一步地，制备步骤中包括以下的①～⑦中的一项或多项：①所述步骤a)中4-甲基吡啶、硫粉和盐酸混合的摩尔比为3:2～1.5:1，优选为3:1.5:1；②所述步骤b)中步骤a)的产物与体系溶剂，质量与体积比为mg:ml＝250～1000：5，优选为500:5；③所述步骤b)中步骤a)的产物与正丁基锂，制备R为氢的式I化合物质量与物质的量比为mg:mmol＝500:3，制备R为吡啶基的式I化合物质量与物质的量比为mg:mmol＝500:2；④所述步骤b)中步骤a)的产物与1-溴-3-氯丙烷，制备R为氢的式I化合物质量比为500:430，制备R为吡啶基的式I化合物质量比为500:290；⑤所述步骤b)中1-溴-3-氯丙烷与四氢呋喃，制备R为氢的式I化合物质量与体积比为mg:ml＝430:4，制备R为吡啶基的式I化合物mg:ml＝290:4；⑥所述步骤b)中在-78℃加入正丁基锂；⑦所述步骤b)中在-78℃加入1-溴-3-氯丙烷四氢呋喃溶液。更进一步地，制备方法还包括萃取，分离，所述步骤a)中萃取剂为二氯甲烷和饱和氨水，其体积比为5～15：1优选为10:1；所述步骤b)中萃取剂乙酸乙酯；所述步骤a)中分离采用柱层析的方法，所用溶剂体积比为二氯甲烷/甲醇/三乙胺＝90～97/2～7/1～3；所述步骤b)中分离采用柱层析的方法，所用溶剂体积比为石油醚/乙酸乙酯＝10/1～2/1。本专利技术还提供了替罗非班物料4-(4-吡啶基)丁基氯中杂质检测方法，所述杂质为权利要求1～2任一权利要求所述化合物，所述检测方法采用高效液相色谱进行检测，对4-(4-吡啶基)丁基氯中杂质进行定性或定量，检测条件包括：色谱柱：反相十八烷基硅烷键合硅胶柱，检测波长：210～400nm，优选为252nm，流动相包括流动相A、流动相B，流动相A：含缓冲液的水相，pH为4.4；流动相B:主要包括甲醇或乙腈；流动相采用梯度洗脱法洗脱，洗脱程序如下：检测步骤包括：(1)制备供试品溶液、对照品溶液；(2)分别将供试品溶液、对照品溶液进样检测。所述供试品为待测替罗非班起始物料，具体为4-(4-吡啶基)丁基氯或其盐、溶剂化物、水合物。采用本专利技术的高效液相检测法可测定物料4-(4-吡啶基)丁基氯的有关物质或/和含量。进一步地，所述缓冲液为醋酸盐-醋酸缓冲液；醋酸盐为醋酸铵；进一步地，所述缓冲液中，醋酸铵浓度为0.02mol/L。进一步地，所述流动相B:主要包括乙腈。进一步地，所述检测条件还包括以下的(1)～(3)中的一项或多项：(1)色谱柱规格：4.6×150mm，3.5μm；(2)柱温：30℃；(3)流速：1.2～0.8ml/min，优选为1.0ml/min。进一步地，所述4-(4-吡啶基)丁基氯杂质包括通式I所述的化合物或其立体异构体、溶剂化物、水合物、盐、共晶等。所述替罗非班物料为4-(4-吡啶基)丁基氯或其盐、溶剂化物、水合物等。所述化合物为替罗非班起始物料4-(4-吡啶基)丁基氯的杂质，进一步的，所述化合物为替罗非班工艺杂质。本专利技术的有益效果是：本专利技术通过发现，制备替罗非班起始物料4-(4-吡啶基)丁基氯的杂质，为替罗非班起始物料中杂质及替罗非班工艺杂质检测提供了新的对照品，通过提供替罗非班起始物料4-(4-吡啶基)丁基氯中杂质的检测方法，为杂质从4-(4-吡啶基)丁基氯中检出提供了条件。本专利技术对替罗非班的质量的提高，以及从源头上控制替罗非班的安全性具有重要的现本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.如式I所示的化合物：

【技术特征摘要】
1.如式I所示的化合物：其中R选自以下取代基：氢、卤素、氰基、氨基、硝基、芳基、杂芳基。2.根据权利要求1所述化合物，其特征在于，所述R为氢或吡啶基。3.权利要求2所述化合物制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：a)将4-甲基吡啶、硫粉和盐酸混合，在110～-130℃反应，优选120℃，制得1,2-二(吡啶-4-基)乙烷或/和4,4',4”-(丙烷-1,2,3-三基)三吡啶；b)以1,2-二(吡啶-4-基)乙烷或4,4',4”-(丙烷-1,2,3-三基)三吡啶为原料，进行如下操作：以四氢呋喃、乙醚为体系溶剂，优选为四氢呋喃，加入正丁基锂，在-60～-78℃反应，优选-78℃，然后在35～45℃反应，优选为40℃，再加入1-溴-3-氯丙烷四氢呋喃溶液，在-60～-78℃反应，优选为-78℃，最后反应体系在0℃～5℃反应，原料为1,2-二(吡啶-4-基)乙烷制得R为氢的式I化合物，原料为4,4',4”-(丙烷-1,2,3-三基)三吡啶制得R为吡啶基的式I化合物。4.根据权利要求3所述化合物制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：a)将4-甲基吡啶、硫粉和盐酸混合，在110～-130℃，优选120℃，反应24h，制得1,2-二(吡啶-4-基)乙烷或/和4,4',4”-(丙烷-1,2,3-三基)三吡啶；b)保护气作用下,以1,2-二(吡啶-4-基)乙烷或4,4',4”-(丙烷-1,2,3-三基)三吡啶为原料，进行如下操作：四氢呋喃、乙醚为体系溶剂，优选为四氢呋喃，加入正丁基锂，在-60～-78℃优选为-78℃反应1～2h优选为1h，然后在35～45℃，优选为40℃，反应2～4h优选为3h，再加入1-溴-3-氯丙烷四氢呋喃溶液，在-60～-78℃反应，优选为-78℃，反应1～2h，优选1h，最后反应体系在0～5℃反应2～4h,优选为3h，原料为1,2-二(吡啶-4-基)乙烷制得R为氢的式I化合物，原料为4,4',4”-(丙烷-1,2,3-三基)三吡啶制得R为吡啶基的式I化合物。5.根据权利要求3或4所述化合物制备方法，其特征在于，制备步骤中包括以下的①～⑦中的一项或多项：①所述步骤a)中4-甲基吡啶、硫粉和盐酸混合的摩尔比为3:2～1.5:1，优选为3:1.5:1；②所述步骤b)中步骤a)的产物与体系溶剂，质量与体积比为mg:ml＝250～1000：5，优选为500:5；③所...

【专利技术属性】
技术研发人员：黄浩喜，
申请(专利权)人：成都倍特药业有限公司，
类型：发明
国别省市：四川,51