盐酸厄洛替尼片剂及其制备方法技术

本发明专利技术提供了一种盐酸厄洛替尼片剂及其制备方法，该盐酸厄洛替尼片包括片芯和包衣。本品采用干法制粒工艺，原料药粒度增大，制备工序简单、易于操作、质量可控、重现性好、适宜工业化大规模生产，所得盐酸厄洛替尼片剂表面光洁、溶出度高且各批次间溶出差异小、体内生物利用度高。

【技术实现步骤摘要】
盐酸厄洛替尼片剂及其制备方法
本专利技术属于药物制剂领域，具体涉及一种盐酸厄洛替尼片剂及其生产方法。
技术介绍
肺癌是世界范围内最常见的恶性肿瘤，也是我国城市居民发病率和死亡率最高的恶性肿瘤，且随着吸烟和各种环境因素的影响，发病率及死亡率亦呈持续上升趋势。在肺癌中，非小细胞肺癌(Non-SmallCellLungCancer，NSCLC)约占肺癌总数的80～85％。非小细胞肺癌包括鳞癌、腺癌和大细胞癌，与小细胞癌相比具有癌细胞生长分裂较慢，扩散转移相对较晚等特点。非小细胞肺癌早期患者多无明显体征，而晚期患者有疲乏、体重减轻、食欲下降等表现及出现呼吸困难、咳嗽、咯血等局部症状。盐酸厄洛替尼是表皮生长因子(EGFR)家族酪氨酸激酶受体抑制剂，能抑制与EGFR受体相关的细胞内酪氨酸激酶的磷酸化，适用于至少一个化疗方案失败的局部晚期或转移的非小细胞肺癌的治疗。由瑞士罗氏制药有限公司开发，产品于2009年3月获CFDA批准进口，后由上海罗氏制药公司分装上市销售。盐酸厄洛替尼化学名称为N-(3-乙炔苯基)-6,7-双(2-甲氧乙氧基)-4-喹唑啉胺盐酸盐，分子式为C22H23N3O4·HCl，相对分子量为：429.90，其结果式如(I)所示。盐酸厄洛替尼为难溶性样品，在甲醇中微溶、在水或乙醇中几乎不溶。因此，溶出是制剂体内吸收的限速步骤，目前急需改进的技术就是在制剂过程中需要通过设计处方和/或制剂工艺以达到提高盐酸厄洛替尼溶解性的目的。
技术实现思路
本专利技术的目的在于克服现有技术的缺点，提供能生产出一种溶出性能好，稳定性高，并且在各介质下均能实现好的溶出的盐酸厄洛替尼片剂及其制备方法。具体而言，本专利技术是通过如下技术方案实现的：一种盐酸厄洛替尼片剂，片芯由盐酸厄洛替尼及药用辅料组成，所述药用辅料为填充剂、崩解剂、增溶剂、润滑剂中的至少一种：所述填充剂为乳糖、微晶纤维素、甘露醇、玉米淀粉、预胶化淀粉中的一种或多种；所述崩解剂为交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、羟丙基纤维素、交联聚维酮中的一种或多种；所述增溶剂为十二烷基硫酸钠、泊洛沙姆、吐温80中的一种或多种；所述润滑剂为硬脂酸镁、滑石粉、微粉硅胶的一种或多种；任选地，还包括包衣，所述包衣由水溶性包衣材料和包衣溶剂组成，其中水溶性包衣材料选自欧巴代或聚乙烯吡咯烷酮；包衣溶剂选自乙醇、水或水和乙醇的混合物。所述的填充剂为乳糖、微晶纤维素、甘露醇、玉米淀粉、预胶化淀粉中的一种或多种，优选微晶纤维素和预胶化淀粉的混合物，微晶纤维素以重量百分含量计为100-150份、预胶化淀粉以重量百分含量计为40-60份。所述崩解剂为交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、羟丙基纤维素、交联聚维酮中的一种或多种，优选羧甲基淀粉钠，以重量百分含量计为24-36.2份。所述增溶剂为十二烷基硫酸钠、泊洛沙姆、吐温80中的一种或多种，优选泊洛沙姆188，以重量百分含量计为：3-4.6份。所述润滑剂为硬脂酸镁、滑石粉、微粉硅胶的一种或多种，优先选硬脂酸镁，以重量百分含量计为3.8-5.8份。所述水溶性包衣材料选自欧巴代或聚乙烯吡咯烷酮，优选欧巴代，以重量百分含量计为9.0-13.5份；包衣溶剂选自乙醇、水或水和乙醇的混合物，优先选水和乙醇的混合物，以重量百分含量计为119.57-179.36份。优选的，所述一种盐酸厄洛替尼片的处方如下：优选的，所述一种盐酸厄洛替尼片的处方如下：规格0.1g0.15g名称质量(mg/片)质量(mg/片)盐酸厄洛替尼(以厄洛替尼计)100300微晶纤维素100150预胶化淀粉(预混Ⅰ)2030预胶化淀粉(预混Ⅱ)2030泊洛沙姆18834.5羧甲基淀粉钠(内加)1522.5硬脂酸镁36羧甲基淀粉钠(外加)913.5优选地，所述羧甲基淀粉钠通过内加和外加的方式加入，其中内加和外加的重量比为1：0.5～1，优选1：0.5～0.6。优选地，所述微晶纤维素、预胶化淀粉与泊洛沙姆的重量比为15～20：5～10：1，优选20：5～7：1。优选地，所述盐酸厄洛替尼粒度为50μm≤d(0.9)≤200μm。优选地，所述预胶化淀粉与泊洛沙姆粒径为10μm≤d(0.9)≤50μm，优选15μm≤d(0.9)≤35μm。优选地，所述预胶化淀粉经过预混，分两次等量加入。本专利技术的另一目的在于提供一种与前述方案相适应的盐酸厄洛替尼片剂的制备方法。所述制备方法如下：(1)将预胶化淀粉和泊洛沙姆微粉化备用。(2)将预胶化淀粉(预混Ⅰ)置于料斗混合机中10～30rpm，混合15～30min。(3)将盐酸厄洛替尼、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠(内加)、预胶化淀粉(预混Ⅱ)、泊洛沙姆188加入到步骤(2)料斗混合机中10～30rpm混合30min～1h。(4)将步骤(3)所得中间体加入干法制粒中制粒1次。(5)将步骤(4)所得中间体加入料斗混合机中，加入羧甲基淀粉钠(外加)和硬脂酸镁(外加)，10～30rpm，混合30min～1h。(6)将步骤(5)所得中间体加入压片机中压片，控制素片硬度为：2.00～10.00kgf。(7)任选地，将步骤(6)所得中间体加入包衣机中包衣，将包衣液喷完为止。具体实施方式为了进一步说明本专利技术，下面将结合具体实施例对本专利技术进行具体阐述，但本专利技术的保护范围并非限定于具体实施例。实施例1崩解剂加入方式及用量考察表1批次批次1批次2批次3批次4盐酸厄洛替尼164mg164mg164mg164mg预胶化淀粉112.5mg112.5mg112.5mg112.5mg微晶纤维素124.1mg124.1mg124.1mg124.1mg羧甲淀粉钠(内加)36.0mg28.5mg22.5mg24mg羧甲淀粉钠(外加)/7.5mg13.5mg12mg泊洛沙姆4.5mg4.5mg4.5mg4.5mg硬脂酸镁6.0mg6.0mg6.0mg6.0mg崩解时限(s)122120110107结论：崩解剂加入方式的考察：处方研究中，以制剂的崩解时限为主要指标，对崩解剂的加入方式进行了考察，结果表明，羧甲淀粉钠作为崩解剂采用内外加的方式比全部采用内加的方式制备的处方的崩解效果更好，崩解时限短，故采用内外加的方式加入崩解剂。实施例2填充剂和增溶剂用量考察表2通过对填充剂和增溶剂的种类和用量筛选，显著提高了崩解时限。实施例3表3盐酸厄洛替尼164.00mg微晶纤维素150.00mg预胶化淀粉(预混Ⅰ)30.00mg预胶化淀粉(预混Ⅱ)30.00mg泊洛沙姆1884.50mg羧甲淀粉钠(内加)22.50mg硬脂酸镁(内加)1.0mg羧甲淀粉钠(外加)13.50mg硬脂酸镁(外加)4.50mg休止角(°)28.63脆碎度(％)0.12压片平均硬度(kgf)6.3操作步骤：(1)将盐酸厄洛替尼、预胶化淀粉和泊洛沙姆188微粉化。(2)将预胶化淀粉(预混Ⅰ)置于料斗混合机中25rpm，混合25min。(3)将盐酸厄洛替尼、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠(内加)、预胶化淀粉(预混Ⅱ)、泊洛沙姆188加入到步骤(2)料斗混合机中25rpm混合40min。(4)将步骤(3)所得中间体加入干法制粒中制粒1次。(5)将步骤(4)所得中间体加入料斗混合机中，加入羧甲基淀粉钠(外加)和硬脂酸镁(外加)，25rpm，混合35min。(6)将步骤(5)本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种盐酸厄洛替尼片，其特征在于，包含填充剂、崩解剂、增溶剂、润滑剂中的至少一种：所述填充剂选自乳糖、微晶纤维素、甘露醇、玉米淀粉、预胶化淀粉中的一种或多种，优选微晶纤维素和预胶化淀粉；所述崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、羟丙基纤维素、交联聚维酮中的一种或多种，优选羧甲基淀粉钠；所述增溶剂选自十二烷基硫酸钠、泊洛沙姆、吐温80中的一种或多种，优选泊洛沙姆；所述润滑剂选自硬脂酸镁、滑石粉、微分硅胶的一种或多种，优选硬脂酸镁。

【技术特征摘要】
1.一种盐酸厄洛替尼片，其特征在于，包含填充剂、崩解剂、增溶剂、润滑剂中的至少一种：所述填充剂选自乳糖、微晶纤维素、甘露醇、玉米淀粉、预胶化淀粉中的一种或多种，优选微晶纤维素和预胶化淀粉；所述崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、羟丙基纤维素、交联聚维酮中的一种或多种，优选羧甲基淀粉钠；所述增溶剂选自十二烷基硫酸钠、泊洛沙姆、吐温80中的一种或多种，优选泊洛沙姆；所述润滑剂选自硬脂酸镁、滑石粉、微分硅胶的一种或多种，优选硬脂酸镁。2.根据权利要求1所述的盐酸厄洛替尼片，其特征在于，各组分的重量百分含量如下：盐酸厄洛替尼109-164份、微晶纤维素100-150份、预胶化淀粉40-60份、泊洛沙姆3-5份、羧甲淀粉钠24-38份、硬脂酸镁3-6份。3.根据权利要求1所述的盐酸厄洛替尼片，其特征在于，羧甲基淀粉钠通过内加和外加的方式加入，其中内加和外加的重量比为1：0.5～1，优选1：0.5～0.6。4.根据权利要求1所述的盐酸厄洛替尼片，其特征在于，微晶纤维素、预胶化淀粉与泊洛沙姆的重量比为15～20：5～10：...

【专利技术属性】
技术研发人员：徐丹，陈玮琦，王小雷，黄道省，
申请(专利权)人：江苏豪森药业集团有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏,32