新的2-取代的吲唑、其制备方法、包含其的药物制剂及其用于制备药物的用途技术

本发明专利技术涉及新的取代的吲唑、其制备方法、其单独或组合用于治疗和/或预防疾病的用途及其用于制备用于治疗和/或预防疾病的药物的用途，所述药物尤其用于治疗和/或预防子宫内膜异位症以及与子宫内膜异位症相关的疼痛和其他与子宫内膜异位症相关的症状如痛经、交媾困难、排尿困难和大便困难，淋巴瘤，类风湿性关节炎，脊椎关节炎(尤其是牛皮癣性脊椎关节炎和别赫捷列夫氏病)，红斑狼疮，多发性硬化，黄斑变性，COPD，痛风，脂肪肝疾病，胰岛素抵抗，肿瘤疾病和银屑病。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】新的2-取代的吲唑、其制备方法、包含其的药物制剂及其用于制备药物的用途本申请涉及新的2-取代的吲唑、其制备方法、新的取代的吲唑用于治疗和/或预防疾病的用途及其用于制备用于治疗和/或预防疾病、尤其是以下疾病的药物的用途：增殖性病症如自身免疫性病症；代谢性和炎症性病症，例如类风湿性关节炎、脊椎关节炎(尤其是牛皮癣性脊椎关节炎和别赫捷列夫氏病(Bekhterev’sdisease))、慢性阻塞性肺病(chronicobstructivepulmonarydisease，缩写：COPD)、多发性硬化、系统性红斑狼疮、痛风、代谢综合征、脂肪肝肝炎、胰岛素抵抗、子宫内膜异位症以及炎症诱发的疼痛或慢性疼痛；以及淋巴瘤。本专利技术涉及抑制白细胞介素-1受体相关激酶4(IRAK4)的通式(I)的新的2-取代的吲唑。人IRAK4(白细胞介素-1受体相关激酶4)在免疫系统的激活中起关键作用。因此，该激酶是用于开发炎症抑制物质的重要治疗靶分子。IRAK4由许多细胞表达并介导以下受体的信号转导：Toll样受体(TLR)(除TLR3之外)，以及由IL-1R(受体)、IL-18R、IL-33R和IL-36R组成的白细胞介素(IL)-1β家族受体(JanewayandMedzhitov，Annu.Rev.Immunol.，2002；Dinarello，Annu.Rev.Immunol.，2009；FlanneryandBowie，BiochemicalPharmacology，2010)。IRAK4敲除的小鼠和来自IRAK4缺失的患者的人细胞均对TLR(除TLR3之外)和IL-1β家族的刺激不起反应(Suzuki，Suzuki等人，Nature，2002；Davidson，Currie等人，TheJournalofImmunology，2006；Ku，vonBernuth等人，JEM，2007；Kim，Staschke等人，JEM，2007)。TLR配体或IL-1β家族配体与各自受体的结合导致MyD88[髓样分化因子初次应答基因(88)]募集并结合至受体。因此，MyD88与IRAK4相互作用，导致形成活性复合物，所述活性复合物与激酶IRAK1或IRAK2相互作用并将其激活(Kollewe，Mackensen等人，JournalofBiologicalChemistry，2004；Precious等人，J.Biol.Chem.，2009)。由此，将NF(核因子)-κB信号传导途径和MAPK(促分裂原活化蛋白激酶)信号传导途径激活(Wang，Deng等人，Nature，2001)。NF-κB信号途径和MAPK信号途径两者的激活产生与不同的免疫过程相关的过程。例如，存在增加的多种炎症信号分子和酶(如细胞因子、趋化因子和COX-2(环加氧酶-2))的表达，以及增强的炎症相关基因(例如COX-2、IL-6(白细胞介素-6)、IL-8)的mRNA稳定性(Holtmann，Enninga等人，JournalofBiologicalChemistry，2001；Datta，Novotny等人，TheJournalofImmunology，2004)。此外，这些过程可与特定细胞类型(例如单核细胞、巨噬细胞、树突细胞、T细胞和B细胞)的增殖和分化相关(Wan，Chi等人，NatImmunol，2006；McGettrickandJ.O′Neill，BritishJournalofHaematology，2007)。IRAK4在各种炎症性病症的病理学中的核心作用已通过直接比较野生型(WT)小鼠与具有激酶失活形式的IRAK4(IRAK4KDKI)的遗传修饰动物而示出。在多发性硬化、动脉粥样硬化、心肌梗死和阿尔茨海默病的动物模型中，IRAK4KDKI动物具有改善的临床表现(Rekhter，Staschke等人，BiochemicalandBiophysicalResearchCommunication，2008；Maekawa，Mizue等人，Circulation，2009；Staschke，Dong等人，TheJournalofImmunology，2009；Kim，Febbraio等人，TheJournalofImmunology，2011；Cameron，Tse等人，TheJournalofNeuroscience，2012)。此外，发现，动物模型中IRAK4的缺失通过改善抗病毒反应并同时降低全身炎症而防止病毒诱导的心肌炎(Valaperti，Nishii等人，Circulation，2013)。还表明IRAK4的表达与伏格特-小柳-原田综合征(Vogt-Koyanagi-Haradasyndrome)的程度相关(Sun，Yang等人，PLoSONE，2014)。此外，已显示IRAK4与通过浆细胞样树突细胞的免疫复合物介导的IFNα(干扰素-α)产生——系统性红斑狼疮(SLE)发病中的关键过程——高度相关(Chiang等人，TheJournalofImmunology，2010)。此外，信号传导途径与肥胖相关(Ahmad，R.，P.Shihab等人，Diabetology&MetabolicSyndrome，2015)。除了IRAK4在先天性免疫中的关键作用，也存在这样的暗示：IRAK4影响所谓的Th17T细胞——适应性免疫的成员——的分化。在没有IRAK4激酶活性的情况下，与WT小鼠相比，有较少的IL-17-生成T细胞(Th17T细胞)产生。抑制IRAK4使得能够预防和/或治疗动脉粥样硬化、1型糖尿病、类风湿性关节炎、脊椎关节炎(尤其是牛皮癣性脊椎关节炎和别赫捷列夫氏病)、红斑狼疮、银屑病、白癜风、巨细胞动脉炎、慢性炎性肠病症和病毒性病症，例如HIV(人免疫缺陷病毒)、肝炎病毒(Staschke等人，TheJournalofImmunology，2009；Marquez等人，AnnRheumDis，2014；Zambrano-Zaragoza等人，InternationalJournalofInflammation，2014；Wang等人，ExperimentalandTherapeuticMedicine，2015；Ciccia等人，Rheumatology，2015)。由于IRAK4在TLR(除TLR3之外)和IL-1受体家族的MyD88-介导的信号级联中的核心作用，抑制IRAK4可以用于预防和/或治疗由所述受体介导的病症。TLR以及IL-1受体家族的成员参与以下疾病的发病机理：风湿性关节炎、牛皮癣性关节炎、重症肌无力、血管炎(例如贝切特氏病(disease)、多血管炎肉芽肿病和巨细胞动脉炎肉芽肿病)、胰腺炎、系统性红斑狼疮、皮肌炎和多发性肌炎、代谢综合征包括例如胰岛素抵抗、高血压、异常脂蛋白血症和肥胖、糖尿病(1型和2型)、糖尿病肾病、骨关节炎、舍格伦综合征(syndrome)和败血症(Yang，Tuzun等人，JImmunol，2005；Candia，Marquez等人，TheJournalofRheumatology，2007；Scanzello，Plaas等人，CurrOpinRheumatol，2008；Deng，本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.通式(I)的化合物

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.03.03 EP 16158542.71.通式(I)的化合物其中R1为卤素、氰基、C(＝O)OH、C(＝O)ORa、C(＝O)NH2、C(＝O)N(H)Ra、C(＝O)N(Ra)Rb、C(＝O)Rd、羟基或C1-C6-烷基，其中C1-C6-烷基基团可任选地被以下基团相同或不同地单取代或多取代：羟基、卤素、氰基、C(＝O)OH、C(＝O)ORa、S(＝O)2-C1-C6-烷基、NH2、NHRa、N(Ra)Rb、任选地被单氟至六氟取代的C1-C6-烷氧基或C3-C7-环烷氧基、任选地被Rc相同或不同地单取代至三取代的4元至7元杂环烷基，或为C1-C6-烷氧基，其中C1-C6-烷氧基基团可任选地被以下基团相同或不同地单取代或多取代：羟基、卤素、氰基、C(＝O)OH、C(＝O)ORa、S(＝O)2-C1-C6-烷基、NH2、NHRa、N(Ra)Rb、任选地被单氟至四氟取代的C3-C7-环烷基、任选地被单氟至五氟取代的C1-C6-烷氧基、任选地被单氟至四氟取代的C3-C7-环烷氧基、任选地被Rc相同或不同地单取代或多取代的4元至7元杂环烷基，或为C3-C7-环烷氧基或4元至7元杂环烷氧基，其中C3-C7-环烷氧基和4元至7元杂环烷氧基可任选地被以下基团相同或不同地单取代或多取代：羟基、氟、氰基、C1-C6-烷基或C1-C6-烷氧基；Ra为C1-C6-烷基、C3-C7-环烷基、4元至7元杂环烷基，其中C1-C6-烷基、C3-C7-环烷基和4元至7元杂环烷基可任选地被以下基团相同或不同地单取代或多取代：氟、羟基、氰基、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基或C3-C7-环烷基；Rb为C1-C6-烷基或C3-C7-环烷基；或Ra和Rb与氮原子一起形成5元或6元杂环，所述5元或6元杂环可任选地被以下基团相同或不同地单取代或二取代：羟基、卤素、氰基或C1-C6-烷基；Rc为羟基、氟、氯、氰基、C1-C4-烷基或C1-C4-烷氧基；Rd为氢、C3-C7-环烷基或可任选地被羟基取代的C1-C6-烷基；R2为5元杂芳基，其可被R4单取代并被R5单取代，或R2为6元杂芳基，其可被R4单取代并被R5相同或不同地单取代或二取代；R3为选自以下的基团：其中＊代表基团与分子其余部分的连接位点；R4为氢、卤素、羟基、C(＝O)OH、氰基、NH2、NHRa、N(Ra)Rb、C(＝O)Ra、N(H)C(＝O)Ra、C(＝O)NH2、C(＝O)N(H)Ra、C(＝O)N(Ra)Rb、S(＝O)Ra、S(＝O)2Ra、S(＝O)2NH2、S(＝O)2NHRa或S(＝O)2N(Ra)RD，或为C1-C6-烷基，其中C1-C6-烷基可任选地被1至5个氟原子取代并可任选地被以下基团相同或不同地单取代或二取代：羟基、溴、氯、氰基、C(＝O)OH、S(＝O)2-C1-C6-烷基、NH2、NHRa、N(Ra)Rb、C3-C7-环烷基、C1-C4-烷氧基、C3-C7-环烷氧基、三氟甲氧基，或为C1-C6-烷氧基，其中C1-C6-烷氧基可任选地被1至5个氟原子取代并可任选地被以下基团相同或不同地单取代或二取代：羟基、氯、溴、氰基、C(＝O)OH、S(＝O)2-C1-C6-烷基、NH2、NHRa、N(Ra)Rb、C3-C7-环烷基、C1-C4-烷氧基、C3-C7-环烷氧基、三氟甲氧基，或为C3-C7-环烷基或为C3-C7-环烷氧基，其中C3-C7-环烷基和C3-C7-环烷氧基可任选地被1至4个氟原子取代并可任选地被以下基团相同或不同地单取代或二取代：羟基、氯、溴、氰基、C(＝O)Rd、C(＝O)OH、C1-C6-烷基或C1-C4-烷氧基，或为4-7元杂环烷基，其可任选地被1至4个氟原子取代并可任选地被以下基团相同或不同地单取代或二取代：羟基、氯、溴、氰基、NH2、NHRa、N(Ra)Rb、C(＝O)Rd、C(＝O)OH、C1-C6-烷基、三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、环丙基、环丙基甲基或C1-C4-烷氧基，或为苯基或5元或6元杂芳基，其中苯基和5元或6元杂芳基可任选地被以下基团相同或不同地单取代至二取代：氟、氯、溴、羟基、氰基、C(＝O)OH、S(＝O)2-C1-C4-烷基、NH2、NHRa、N(Ra)Rb、N(H)C(＝O)Ra、C1-C4-烷氧基、三氟甲氧基或C1-C4-烷基，其中C1-C4-烷基可任选地被氟单取代至三取代；R5为氢、卤素、羟基、氰基、C1-C4-烷氧基、三氟甲氧基或C1-C6-烷基，其中C1-C6-烷基可任选地被1至5个氟原子取代，R6f为氢、氟、C(＝O)OH、C(＝O)NH2、三氟甲基、羟甲基、甲氧基甲基、氰基或C1-C6-烷基，R6g为氢、氟或C1-C6-烷基，或R6f和R6g与它们所连接的碳原子一起形成C3-C7-环烷基，或R6f和R6g一起为氧代基团，并且R6h为氢、三氟甲基或C1-C6-烷基，并且R6i为氢或C1-C6-烷基，或R6h和R6i一起为氧代基团，R6j为氢、氟、NH2、N(H)Ra、N(Ra)Rb、C1-C6-烷基、羟基、氰基、C1-C4-烷氧基、C(＝O)OH、C(＝O)NH2、C(＝O)N(H)Ra、C(＝O)N(Ra)Rb、羟甲基、二甲基氨基甲基、三氟甲基，R6k为氢、氟或C1-C6-烷基，或R6j和R6k与碳原子一起形成C3-C7-环烷基，R6l为氢或甲基，R6m为氢或甲基，G为-CH2-或-CH2CH2-，n在式R3a中为0、1或2，n在式R3b中为1或2，n在式R3c中为0或1，z为选自NR7、O、S、S(＝O)、S(＝O)2、S(＝O)(＝NH)的基团；R7为氢、C(＝O)Re、C(＝O)ORa、C(＝O)NH2、C(＝O)N(H)Ra、C(＝O)N(Ra)Rb、S(＝O)2Ra、S(＝O)2NH2、S(＝O)2N(Ra)H、S(＝O)2N(Ra)Rb、S(＝O)2NHC(＝O)CH3、S(＝O)2NHC(＝O)CH2CH3或C1-C6-烷基，其中C1-C6-烷基可任选地被氟原子单取代至五取代并被以下基团相同或不同地单取代至二取代：羟基、氯、溴、氰基、C(＝O)Ra、C(＝O)OH、C(＝O)NH2、C(＝O)N(H)Ra、C(＝O)N(Ra)Rb、S(＝O)2-C1-C6-烷基、NH2、NHRa、N(Ra)Rb、吗啉-4-基、4-甲基哌嗪-1-基、C3-C7-环烷基、C1-C4-烷氧基或C3-C7-环烷氧基，或为C3-C7-环烷基，其可任选地被氟原子单取代至四取代并可任选地被以下基团相同或不同地单取代至二取代：羟基、甲基、乙基、三氟甲基或氰基，或为4-7元杂环烷基，其通过碳原子与分子的其余部分连接，或为4-7元杂环烷基-C1-C4-烷基，其可任选地被氟原子单取代至六取代并被以下基团相同或不同地单取代至三取代：羟基、氯、溴、氰基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、三氟甲氧基、环丙基、环丙基甲基，Re为C1-C6-烷基，其中C1-C6-烷基可任选地被以下基团相同或不同地单取代至三取代：羟基、氟、氯、氰基、C(＝O)Ra、C(＝O)OH、NH2、NHRa、N(Ra)Rb、C3-C7-环烷基、C1-C4-烷氧基、三氟甲氧基或C3-C7-环烷氧基，或Re为C3-C7-环烷基，其中C3-C7-环烷基可任选地被氟单取代至四取代并可任选地被羟基单取代。2.根据权利要求1所述的化合物，其中R1为羟甲基、1-羟基乙基和2-羟基丙-2-基，优选2-羟基丙-2-基。3.根据权利要求1所述的化合物，其中R2为在6位上被C1-C6-烷基取代的吡啶-2-基基团，其中C1-C6-烷基任选被最多达5个氟原子取代，或为在6位上被以下基团取代的吡啶-2-基基团：氰基、氯、环丙基、环丙基甲基、NH2、NH(C1-C4-烷基)、N(C1-C4-烷基)2、C1-C4-烷氧基、2，2，2-三氟乙氧基、2-羟基丙-2-基、吗啉-4-基、4-甲基哌嗪-1-基或哌嗪-1-基。4.根据权利要求1和3所述的化合物，其中R2为在6位上被以下基团取代的吡啶-2-基基团：三氟甲基、二氟甲基、甲基、2，2，2-三氟乙基、1，1-二氟乙基、乙基、异丙基、叔丁基、氰基、氯、环丙基、环丙基甲基、NH2、NH(C1-C4-烷基)、N(C1-C4-烷基)2、C1-C4-烷氧基、2，2，2-三氟乙氧基、2-羟基丙-2-基、吗啉-4-基、4-甲基哌嗪-1-基或哌嗪-1-基。5.根据权利要求1和4所述的化合物，其中R2为6-(三氟甲基)吡啶-2-基、6-(二氟甲基)吡啶-2-基、6-(1，1-二氟乙基)吡啶-2-基、6-氨基吡啶-2-基和6-(2-羟基丙-2-基)吡啶-2-基，优选6-(三氟甲基)吡啶-2-基。6.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R1为C(＝O)NH2、2-羟基丙-2-基或甲氧基，R2为6-(三氟甲基)吡啶-2-基、6-(二氟甲基)吡啶-2-基、6-氨基吡啶-2-基、4-(三氟甲基)-1，3-噻唑-2-基、1-(二氟甲基)-1H-吡唑-3-基，R3为四氢-2H-吡喃-4-基、1，1-二氧代四氢-2H-噻喃-4-基、四氢呋喃-3-基、(3S)-四氢呋喃-3-基、(3R)-四氢呋喃-3-基或(3S)-1，1-二氧代四氢噻吩-3-基，或R3为哌啶-4-基、1-(2，2，2-三氟乙基)哌啶-4-基、1-甲基哌啶-4-基、1-羟乙酰基哌啶-4-基、1’-甲基-1，4’-联哌啶-4-基、1-(乙酰基氨磺酰基)哌啶-4-基、[2-(二甲基氨基)乙基]哌啶-4-基、1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基、1-(2-羟基乙基)哌啶-4-基或1-(3-羟基-3-甲基丁基)哌啶-4-基。7.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物，如下：(1)N-[6-甲氧基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2H-吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺(2)N-[6-甲氧基-2-(哌啶-4-基)-2H-吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺(3)N-{6-甲氧基-2-[1-(2，2，2-三氟乙基)哌啶-4-基]-2H-吲唑-5-基}-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺(4)N-[6-甲氧基-2-(1-甲基哌啶-4-基)-2H-吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺(5)N-[2-(1-羟乙酰基哌啶-4-基)-6-甲氧基-2H-吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺(6)N-[6-甲氧基-2-(1’-甲基-1，4’-联哌啶-4-基)-2H-吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰...

【专利技术属性】
技术研发人员：U·博特，H·斯贝内切，N·施密特，J·冈瑟，H·施托伊贝尔，U·伯默，M·兰格，R·努贝迈尔，N·C·雷，P·萨维，
申请(专利权)人：拜耳医药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：德国,DE