吡唑醚菌酯中间体的纯化方法以及制备吡唑醚菌酯的工艺技术

本发明专利技术涉及药物纯化领域，具体而言，涉及一种吡唑醚菌酯中间体的纯化方法以及制备吡唑醚菌酯的工艺。吡唑醚菌酯中间体的纯化方法，包括以下步骤：将1‑(对氯苯基)‑3‑吡唑醇粗品与无机碱性物质混合后再与无机酸混合进行结晶。本发明专利技术的通过使用无机碱性物质能够使得1‑(对氯苯基)‑3‑吡唑醇粗品内的杂质变为可溶解与水的物质，而后在通过无机酸调节pH后，使得1‑(对氯苯基)‑3‑吡唑醇结晶析出，继而能够有效除去1‑(对氯苯基)‑3‑吡唑醇粗品内的杂质，实现1‑(对氯苯基)‑3‑吡唑醇粗品的纯化。同时，在制备吡唑醚菌酯过程中减少杂质带入后续缩合反应，降低吡唑醚菌酯纯化难度。

Purification method of pyrazolone ester intermediate and preparation of pyrazolone

The invention relates to the field of drug purification, in particular to a purification method of pyrazole ether ester intermediate and a process for preparing pyrazole ether ester. The purification method of the intermediate of pyrazole ether ester includes the following steps: mixing crude pyrazole alcohol with inorganic basic substance and then crystallizing with inorganic acid. By using an inorganic alkaline substance, the impurities in the crude product of 1(p-chlorophenyl) 3_pyrazole alcohol can be changed into a soluble and water-soluble substance, and then 1(p-chlorophenyl) 3_pyrazole alcohol can be crystallized and precipitated by adjusting the pH of the inorganic acid, and the crude product of 1(p-chlorophenyl) 3_pyrazole alcohol can be effectively removed. The impurity can be purified by 1 - (P - chlorophenyl) - 3 - pyrazole alcohol. At the same time, the impurities were reduced into the subsequent condensation reaction during the preparation of pyrazole ether ester, and the difficulty of purification of pyrazole ether ester was reduced.

【技术实现步骤摘要】
吡唑醚菌酯中间体的纯化方法以及制备吡唑醚菌酯的工艺
本专利技术涉及药物纯化领域，具体而言，涉及一种吡唑醚菌酯中间体的纯化方法以及制备吡唑醚菌酯的工艺。
技术介绍
吡唑醚菌酯又名唑菌胺酯，是德国巴斯夫公司于1993年开发的兼具吡唑结构的甲氧基丙烯酸类的广谱杀菌剂，同时具有保健增产作用。自2002年上市以来，其市场发展迅猛，2016年全球销售额7.65亿美元，在全球最重要的15个杀菌剂品种中位列第二，次于嘧菌酯。吡唑醚菌酯是一种线粒体呼吸抑制剂，它通过阻止细胞色素B与C1间电子传递而抑制线粒体呼吸作用，使线粒体无法产生和提供细胞正常代谢所需要的能量，从而导致细胞死亡。具有保护、治疗、铲除、渗透、强内吸及耐雨水冲刷等作用。杀菌谱广，被广泛用于防治小麦、大麦、大豆、花生、葡萄、蔬菜、马铃薯、香蕉、柠檬、咖啡、果树、核桃、茶树、烟草、观赏植物、草坪及其他大田作物上有子囊菌、担子菌、半知菌和卵菌等几乎所有类型的真菌病原体引起的病害。1-(对氯苯基)-3-吡唑醇是吡唑醚菌酯合成的重要中间体，其结构为：对该化合物的制备文献报道较多。其中《吡唑醚菌酯的合成和初步生物活性》[农药，6(2013),6]以对氯苯肼盐酸盐和丙烯酸甲酯在乙醇钠的作用下反应得到1-(对氯苯基)吡唑烷-3-酮，酸化分离后再在氢氧化钾与催化剂三氯化铁作用下，与空气进行氧化反应后，酸化即可得到1-(对氯苯基)-3-吡唑醇。以对氯苯肼盐酸盐计，总收率81.7％，得到产品纯度为98％。由于中间步骤没有进行单独纯化过程，两步反应中未反应的原料及产生的副产物和盐较难除去，而常规的后处理水洗操作对中间体产品纯度与含量的提高效果不明显，造成产品外观与纯度较差，含量偏低。经检测一般市售的中间体产品纯度为95～97％，外标含量为90～93％。目前，关于该化合物的纯化方法未有文献报道。因此，开发一种得到高质量的1-(对氯苯基)-3-吡唑醇的纯化方法，具有重要意义。
技术实现思路
本专利技术提供了一种吡唑醚菌酯中间体的纯化方法，其能够纯化得到高质量的1-(对氯苯基)-3-吡唑醇。本专利技术还提供一种制备吡唑醚菌酯的工艺，该工艺能够减少杂质的产生，降低后续纯化的难度。本专利技术是这样实现的：一种吡唑醚菌酯中间体的纯化方法，包括以下步骤：将1-(对氯苯基)-3-吡唑醇粗品与无机碱性物质混合后再与无机酸混合进行结晶。一种制备吡唑醚菌酯的工艺，其包括上述吡唑醚菌酯中间体的纯化方法。本专利技术的有益效果是：本专利技术的通过使用无机碱性物质能够使得1-(对氯苯基)-3-吡唑醇粗品内的杂质变为可溶解于水的物质，而后在通过无机酸调节pH后，使得1-(对氯苯基)-3-吡唑醇结晶析出，继而能够有效除去1-(对氯苯基)-3-吡唑醇粗品内的杂质，实现1-(对氯苯基)-3-吡唑醇粗品的纯化。同时，在制备吡唑醚菌酯过程中减少杂质带入后续缩合反应，降低吡唑醚菌酯纯化难度。具体实施方式为使本专利技术实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将对本专利技术实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。下面对本专利技术实施例的吡唑醚菌酯中间体的纯化方法以及制备吡唑醚菌酯的工艺进行具体说明。1-(对氯苯基)-3-吡唑醇是合成吡唑醚菌酯的重要中间体，1-(对氯苯基)-3-吡唑醇的纯度的高低对后续缩合反应得到的缩合中间体质量水平影响较大。但是市面上购买的1-(对氯苯基)-3-吡唑醇的纯度为95～97％，外标含量为90～93％，采用上述质量的1-(对氯苯基)-3-吡唑醇在后续合成过程中会带入较多的杂质，导致后续纯化难度加大，而现有技术中在制备1-(对氯苯基)-3-吡唑醇的过程中也没有对其进行纯化。因此，本专利技术实施例提供一种吡唑醚菌酯中间体的纯化方法，包括以下步骤：1-(对氯苯基)-3-吡唑醇粗品内含有盐类物质、制备1-(对氯苯基)-3-吡唑醇过程中未反应完全的原料以及产生的副产物以及各种有机杂质，这些原料、副产物和有机杂质有部分残留在1-(对氯苯基)-3-吡唑醇粗品表面，有部分包裹在1-(对氯苯基)-3-吡唑醇粗品内，继而更难于去除这些杂质。首先，将1-(对氯苯基)-3-吡唑醇粗品与水在60-90℃的温度下进行混合，优选，温度为70-80℃。且1-(对氯苯基)-3-吡唑醇粗品与水混合是按照质量比为1:3-10的比例进行混合，优选，质量比为1:4-5。具体地，是将1-(对氯苯基)-3-吡唑醇粗品与水混合得到第一混合物，而后将第一混合物加热至60-90℃，先将1-(对氯苯基)-3-吡唑醇粗品与水混合，使得1-(对氯苯基)-3-吡唑醇粗品内的盐类物质可以溶解在水中，同时其他溶于水的杂质也能够溶于水中，且少量的1-(对氯苯基)-3-吡唑醇粗品也能够溶解在水中，使得包裹在1-(对氯苯基)-3-吡唑醇粗品内的杂质也溶解在水中，继而便于后续纯化1-(对氯苯基)-3-吡唑醇粗品。而后在将第一混合物与无机碱性物质混合，无机碱性物质能够与第一混合物中的原料、中间体以及有机物质发生反应，使其变为盐类物质，继而使其溶解在第一混合物中，同时第一混合物中的1-(对氯苯基)-3-吡唑醇粗品含量降低，由于溶解动态平衡，促进固体的1-(对氯苯基)-3-吡唑醇粗品在水中的溶解，进一步杂质也溶解在水中，继而与无机碱性物质发生反应，最终使得1-(对氯苯基)-3-吡唑醇粗品表面含有以及内部夹杂的杂质均变为盐类物质或者溶于水的物质，继而溶解在水中。而本专利技术采用无机碱性物质，是为了避免采用有机碱而引入新的杂质，且有机碱与水相溶效果相对无机碱差，去除杂质效果不良。进一步地，无机碱性物质为强碱，优选为强碱溶液，进一步优选为氢氧化钾或氢氧化钠。采用的无机碱性物质为强碱，保证除杂效果，同时避免其他杂质的形成。采用强碱溶液更利于碱性物质与第一混合物混合均匀，继而保证除杂效果。进一步地，强碱溶液的质量百分比为10-40％，所述无机碱性物质的用量为所述1-(对氯苯基)-3-吡唑醇粗品的用量的0.3-1.1摩尔当量，优选为0.6-0.7摩尔当量。无机碱性物质采用上述用量，可以保证其能够充分与1-(对氯苯基)-3-吡唑醇粗品内的杂质发生反应，保证除杂效果。进一步地，将第一混合物与无机碱性物质混合后，在60-90℃的温度下保温60-80分钟，优选温度为70-80℃，保温能够增强无机碱性物质与1-(对氯苯基)-3-吡唑醇粗品内杂质的作用效果，同时增加溶解性能，提升除杂效果。而后利用所述无机酸将所述1-(对氯苯基)-3-吡唑醇粗品和所述无机碱性物质混合得到的混合溶液的pH调至5-8，优选为6-7。无机碱性物质将杂质变为盐类物质或者易溶于水的物质，继而溶解在水中，而后加酸调节溶液的pH,使得1-(对氯苯基)-3-吡唑醇从溶液中能够析出，而杂质则留在溶液中，继而实现1-(对氯苯基)-3-吡唑醇粗品的提纯。选择上述pH值能够保证1-(对氯苯基)-3-吡唑醇完全析出，又能够防止无机酸将已经溶于水的杂质重新变为不溶于水的物质，继而保证除杂效果，同时保证1-(对氯苯基)-3-吡唑醇的析出率。滴加无机酸的时间为60-80分钟，且滴加无机酸后保温搅拌30-45分钟，继而保证1-(对氯苯基)-3-吡唑醇能本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种吡唑醚菌酯中间体的纯化方法，其特征在于，包括以下步骤：将1‑(对氯苯基)‑3‑吡唑醇粗品与无机碱性物质混合后再与无机酸混合进行结晶。

【技术特征摘要】
1.一种吡唑醚菌酯中间体的纯化方法，其特征在于，包括以下步骤：将1-(对氯苯基)-3-吡唑醇粗品与无机碱性物质混合后再与无机酸混合进行结晶。2.根据权利要求1所述的吡唑醚菌酯中间体的纯化方法，其特征在于，将1-(对氯苯基)-3-吡唑醇粗品与无机碱性物质混合之前将所述1-(对氯苯基)-3-吡唑醇粗品与水在60-90℃的温度下进行混合，优选，温度为70-80℃。3.根据权利要求2所述的吡唑醚菌酯中间体的纯化方法，其特征在于，所述1-(对氯苯基)-3-吡唑醇粗品与所述水混合是将所述1-(对氯苯基)-3-吡唑醇粗品与所述水按照质量比为1:3-10的比例进行混合，优选，质量比为1:4-5。4.根据权利要求1所述的吡唑醚菌酯中间体的纯化方法，其特征在于，所述无机碱性物质为强碱，优选为强碱溶液，进一步优选为氢氧化钾或氢氧化钠。5.根据权利要求4所述的吡唑醚菌酯中间体的纯化方法，其特征在于，所述强碱溶液的质量百分比为10-40％，所述无机碱性物质的用量为所述1-(对氯苯基)-3-吡唑醇粗品的用...

【专利技术属性】
技术研发人员：应毅，王益锋，杨宏武，戴金贵，许丹倩，
申请(专利权)人：浙江新农化工股份有限公司，浙江工业大学，江苏新农化工有限公司，
类型：发明
国别省市：浙江,33