作为HNO供体的经羟胺取代的米氏酸、巴比妥酸和吡唑啉酮衍生物制造技术

本申请涉及作为HNO供体的经羟胺取代的米氏酸、巴比妥酸和吡唑啉酮衍生物。本发明专利技术揭示的标的物提供某些N‑取代的羟胺衍生物化合物、包含所述化合物的医药组合物和试剂盒和使用所述化合物或医药组合物的方法。具体来说，揭示的标的物提供使用所述化合物或医药组合物来治疗、预防或延缓疾病或病症的发作和/或发展的方法。在一些实施例中，所述疾病或病症选自心血管疾病、局部缺血、再灌注损伤、癌性疾病、肺高血压和响应于硝酰基疗法的病症。

Hydroxylamine substituted Michaelis acid, barbituric acid and pyrazolone derivatives as HNO donors

The present application relates to hydroxylamine substituted derivatives of michaelic acid, barbituric acid and pyrazolone as HNO donors. The subject matter disclosed in the present invention provides certain N_substituted hydroxylamine derivatives, pharmaceutical compositions and kits containing said compounds, and methods for using said compounds or pharmaceutical compositions. Specifically, the disclosed subject provides a method of using the compound or pharmaceutical composition to treat, prevent or delay the onset and/or development of a disease or disease. In some embodiments, the disease or disease is selected from cardiovascular disease, local ischemia, reperfusion injury, cancerous disease, pulmonary hypertension, and disease responsive to nitroacyl therapy.

【技术实现步骤摘要】
作为HNO供体的经羟胺取代的米氏酸、巴比妥酸和吡唑啉酮衍生物本申请为申请日2012年10月16日，申请号201280051009.4，名称为“作为HNO供体的经羟胺取代的米氏酸、巴比妥酸和吡唑啉酮衍生物”的专利技术专利申请的分案申请。本申请要求2011年10月17日提交的名称为“作为生理学上适用的硝酰基(HNO)供体的具有碳基离去基的N-取代羟胺衍生物(N-SubstitutedHydroxylamineDerivativeswithCarbon-BasedLeavingGroupsasPhysiologicallyUsefulNitroxyl(HNO)Donors)”的美国临时专利申请第61/548,036号的优先权，所述专利申请的全部内容以引用的方式并入本文中。本专利技术是在以国家科学基金会(NSF)授予的批准号CHE-0911305的政府支持下部分地进行的。政府可以在本专利技术中具有一定权利。
本申请涉及作为HNO供体的经羟胺取代的米氏酸、巴比妥酸和吡唑啉酮衍生物。
技术介绍
已显示硝酰基(HNO)具有与其氧化还原同类氧化氮(NO)和相关氮氧化物不同的生物活性。1-11已通过表明HNO可以为用于心脏衰竭的治疗的新颖治疗剂的研究催化许多近期对HNO的兴趣。1-5在不存在化学捕获器的中性pH的情况下，HNO有效地二聚化(k＝8×106M-1s-1)为次硝酸HON＝NOH)，其随后脱水为氧化亚氮(N2O)。12鉴于此固有反应性，无法直接使用HNO；需要供体分子以当场产生HNO。但是，除安吉丽氏盐(Angeli'ssalt)、皮洛蒂氏酸(Piloty'sacid)的衍生物和酰氧基亚硝基化合物以外，存在极少生理学上适用的HNO供体。N-羟基氰胺为具有碳基离去基的羟胺衍生物和提出的通过过氧化氢酶对氰胺进行氧化生物活化的中间体，其可歧化为HNO和氰化物。从未分离N-羟基氰胺以证实其反应性。存在进一步氧化N-羟基氰胺产生也可以产生HNO的中间体的证据。长泽(Nagasawa)和同事已合成N-羟基氰胺的N,O-双-酰化衍生物，但这种衍生物仅在酶促或碱性条件下通过酰基亚硝基中间体与氰化物一起释放HNO。鉴于氰化物的毒性，需要替代碳基离去基。
技术实现思路
本文所描述的是适合于在无酶促活化的情况下在中性pH下产生HNO的具有碳基离去基的N-取代羟胺衍生物。另外，这些衍生物避免释放毒性氰化物。附图说明图1显示在室温下在10％D2O、磷酸盐缓冲盐水(PBS)，pH7.4中的(a)4a到4b和(b)6a到6b的分解的1HNMR分析。在每种情况下，在实验开始时收集底部光谱，且在完整分解之后收集顶部光谱。在插图(a)中，显示分解的动力学。三角形表示4a的N-CH3's(6H)和肟C-CH3(3H)，且圆形表示碳阴离子4b的N-CH3's(6H)和肟C-CH3(3H)。实曲线经计算与单指数函数最佳地拟合(对于每一拟合，k＝2.4x10-3s-1)。在(b)中，星号(*)指示归因于次要反-6b异构体的信号。图2显示(a)绘制(a)4b、4b-H+和(b)6b、6b-H+的浓度作为pH值的函数的图。在(a)中，正方形表示4b-H+(λ最大＝298nm)，且圆形表示碳阴离子4b(λ最大＝261nm)。在(b)中，正方形表示6b-H+(λ最大＝270nm)，其中由于光谱重叠而省去三个数据点中的最后一个，且圆形表示碳阴离子6b(λ最大＝253nm)。图3显示在pH7.4的PBS中在37℃下的(a)4a(痕量之间的时间＝30s)和(b)6a(痕量之间的时间＝240s)的分解的UV-Vis光谱；且(c)为绘制分解速率(如通过UV-Vis分析测定)作为4a(监测于261nm下)和6a(监测于253nm下)在25℃下的pH的函数的图。具体实施方式定义“Hr”或“h”是指小时。“Min”或“m”是指分钟。“Sec”或“”是指秒。“D”是指天。“取代”是指基团或化合物具有一或多个经一或多个可能相同或不同的取代基替换的氢原子。在一些实施例中，一或多个取代基为并不实质上损害化合物的稳定性或活性的那些取代基。“烷基”是指仅含有单一碳-碳键的单价烃基。烷基可以为直链、分支链、环状或其任何组合的。除非另外规定，否则术语“烷基”的任何使用包涵所有变化和几何异构体，如同明确且个别地列举通过指定数目的碳原子测量的每一烷基或烷基的范围。举例来说，C1-C8烷基包含C1-C6烷基、C1-C4、C1-C2烷基、甲基、乙基、丙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基和叔丁基、正戊基、仲戊基、异戊基、新戊基、正己基、仲己基、正庚基、正辛基、环己基、(环己基)甲基和(环丙基)甲基。在一些实施例中，烷基为C1-C20烷基。在一些实施例中，烷基为C1-C8烷基。在一些实施例中，烷基为C1-C4烷基。“烯基”是指具有一或多个代替一或多个碳-碳单键的碳-碳双键的烷基。烯基的实例包括(但不限于)乙烯基、丙烯基、丁烯基、1-甲基-2-丁-1-基、1,3-丁二烯基、戊烯基、己烯基、辛烯基、环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、1-环己烯基、3-环己烯基和1,3-环己二烯基。“炔基”是指具有一或多个代替一或多个碳-碳单键的碳-碳三键的烷基。炔基的实例包括(但不限于)乙炔基、2-丙炔基、1-丙炔基、戊炔基、2-己炔基、庚炔基。“杂环烷基”是指具有一或多个独立地选自氧、氮和硫的环状杂原子的单环、双环或多环烷基，其中氮和硫杂原子可以任选地被氧化且氮杂原子可以任选地被季铵化。杂环烷基可以通过碳或杂原子附接到母结构。杂环烷基的实例包括(但不限于)吖丙啶基、环氧乙烷基、硫杂环丙烷基、吖丁啶基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、吡咯啶基、四氢呋喃基、氧杂环戊烷基、硫杂环戊烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、恶唑烷基、异恶唑烷基、噻唑烷基、异噻唑烷基、二氧杂环戊烷基、二硫杂环戊烷基、哌啶基、氧杂环己烷基、噻烷基、哌嗪基、N-吗啉基、N-硫代吗啉基、二氧杂环己烷基、二噻烷基、三氧杂环己烷基、1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-N-吗啉基、3-N-吗啉基、四氢呋喃-2-基、四氢呋喃-3-基、四氢噻吩-2-基、四氢噻吩-3-基、1-哌嗪基、2哌嗪基。在一些实施例中，杂环烷基含有一到三个杂原子。在一些实施例中，杂环烷基含有一到两个杂原子。在一些实施例中，杂环烷基稠合至芳基或杂芳基。在一些实施例中，杂环烷基为C5-C10杂环烷基。在一些实施例中，杂环烷基为C5-C6杂环烷基。“杂环烯基”是指具有一或多个独立地选自氧、氮和硫的环状杂原子的单环、双环或多环烯基，其中氮和硫杂原子可以任选地被氧化且氮杂原子可以任选地被季铵化。杂环烯基可以通过碳或杂原子附接到母结构。杂环烯基的实例包括(但不限于)吡喃基、硫代吡喃基和四氢吡啶基。在一些实施例中，杂环烯基含有一到三个杂原子。在一些实施例中，杂环烷基含有一到两个杂原子。在一些实施例中，杂环烯基稠合至芳基或杂芳基。在一些实施例中，杂环烯基为C5-C10杂环烯基。在一些实施例中，杂环烯基为C5-C6杂环烯基。“芳基”是指单价芳香族烃基，其可以为单环、双环或多环的。芳基的实例包括(但不限于)苯基、萘基、茚满基、茚基和萘满基。在一些实施例中，芳基为C5-C6芳基。在一些实施例中，芳基为双环C9-C10芳基。在一本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种式(II)化合物

【技术特征摘要】
2011.10.17 US 61/548,0361.一种式(II)化合物或其医药学上可接受的盐或水合物，其中：R选自C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C1-C8烷氧基、C5-C10芳基、-C(＝O)R7、-C(＝S)R7、-C(＝NR7)R8和-C(＝NOR7)R8，其中所述烷基、烯基、炔基、烷氧基和芳基未经取代或经一或多个取代基取代；R1选自-H、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C5-C10芳基、C5-C10杂环烷基、C5-C10杂环烯基和C5-C10杂芳基，其中所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂环烷基、杂环烯基和杂芳基未经取代或经一或多个取代基取代；且R2、R7和R8独立地选自-H、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C5-C10芳基、C5-C10杂环烷基、C5-C10杂环烯基和C5-C10杂芳基，其中所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂环烷基、杂环烯基和杂芳基未经取代或经一或多个取代基取代。2.根据权利要求1所述的化合物，其中R为C1-C4烷基。3.根据权利要求1所述的化合物，其中R为甲基。4.根据权利要求1所述的化合物，其中R为苯基且所述苯基未经取代或经一或多个取代基取代，所述一或多个取代基独立地选自F、Cl、Br和I。5.根据权利要求1所述的化合物，其中R为-C(＝NOR7)R8；且R7和R8独立地为C1-C4烷基。6.根据权利要求5所述的化合物，其中R7和R8中的至少一者为甲基。7.根据权利要求5所述的化合物，其中R7和R8各自为甲基。8.根据权利要求1所述的化合物，其中R1为H。9.根据权利要求1所述的化合物，其中R1为苯基，其中所述苯基未经取代或经F、Cl、Br或I取代。10.根据权利要求3所述的化合物，其中R1为苯基，。11.根据权利要求1所述的化合物，其中R1为C1-C4烷基。12.根据权利要求2所述的化合物，其中R1为C1-C4烷基。13.根据权利要求3所述的化合物，其中R1为C1-C4烷基。14.根据权利要求1所述的化合物，其中R1为甲基。15.根据权利要求3所述的化合物，其中R1为甲基。16.根据权利要求1所述的化合物，其中R2为C1-C4烷基。17.根据权利要求1所述的化合物，其中R2为甲基。18.根据权利要求12所述的化合物，其中R2为C1-C4烷基且其中R、R1和R2中的至少一者为甲基。19.根据权利要求12所述的化合物，其中R2为C5-C10芳基且所述芳基未经取代或经一或多个取代基取代。20.根据权利要求19所述...

【专利技术属性】
技术研发人员：约翰·P·托斯卡诺，达里尔·A·格思里，
申请(专利权)人：约翰斯霍普金斯大学，
类型：发明
国别省市：美国,US