作为肌肉M1和/或M4受体的激动剂的肟化合物制造技术

本发明专利技术涉及化合物，其是毒蕈碱M1和/或M4受体的激动剂并且可用于治疗由所述毒蕈碱M1和M4受体介导的疾病。还提供含有所述化合物的药物组合物和所述化合物的治疗用途。所提供的化合物具式(I)，其中p、q、X1、X2、Y、R1、R2、R3、R4、R5和R6如本文所定义。

Oxime compounds as agonists of muscle M1 and / or M4 receptors

The present invention relates to compounds, which are agonists of muscarinic M1 and / or M4 receptors and can be used to treat diseases mediated by the muscarinic M1 and M4 receptors. Pharmaceutical compositions containing the compounds and therapeutic uses of the compounds are also provided. The compounds provided are I, where p, Q, X1, X2, Y, R1, R2, R3, R4, R5 and R4 are defined in this paper.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】作为肌肉M1和/或M4受体的激动剂的肟化合物本专利技术涉及一类新的肟化合物、其盐、包含其的药物组合物以及其在人体的疗法中的用途。具体地讲，本专利技术涉及一类化合物，它们是毒蕈碱M1和/或M4受体的激动剂，因此可用于治疗阿尔茨海默病、精神分裂症、认知病症和其他由毒蕈碱M1/M4受体介导的疾病，以及用于治疗或减轻疼痛。
技术介绍
毒蕈碱乙酰胆碱受体(mAChR)是G蛋白偶联受体超家族的成员，其介导神经递质乙酰胆碱在中枢神经系统和外周神经系统两者中的作用。已经克隆出五种mAChR亚型：M1至M5。M1mAChR主要在皮层、海马、纹状体和丘脑突触后表达；M2mAChR主要位于脑干和丘脑中，尽管也位于皮层、海马和纹状体中，在此它们驻留在胆碱能突触末端(Langmead等人，2008BrJPharmacol)。然而，M2mAChR也在心脏组织(在此它们介导心脏的迷走神经支配)以及在平滑肌和外分泌腺外周表达。M3mAChR在CNS中以相对低的水平表达，但在平滑肌和腺体组织如汗液和唾液腺中广泛表达(Langmead等人，2008BrJPharmacol)。中枢神经系统中的毒蕈碱受体，特别是M1mAChR，在介导较高认知加工中起关键作用。与认知障碍相关的疾病，诸如阿尔茨海默病，伴随着基底前脑中胆碱能神经元的丢失(Whitehouse等人，1982Science)。在也以认知障碍为特征的精神分裂症中，mAChR密度在精神分裂症受试者的前额叶皮层、海马和尾状核壳中降低(Dean等人，2002MolPsychiatry)。此外，在动物模型中，中枢胆碱能途径的阻断或病变导致深度认知缺陷，并且已经显示非选择性mAChR拮抗剂在精神病患者中诱导拟精神病效果。胆碱能替代疗法主要基于使用乙酰胆碱酯酶抑制剂来防止内源性乙酰胆碱的分解。这些化合物在临床上显示出对症状性认知下降的功效，但是产生由外周M2和M3mAChR的刺激引起的剂量限制性副作用，包括胃肠动力扰乱、心动过缓、恶心和呕吐(http://www.drugs.com/pro/donepezil.html；http://www.drugs.com/pro/rivastigmine.html)。进一步的发现努力的目标是鉴定直接M1mAChR激动剂靶向认知功能的增加。这样的努力产生由诸如占喏美林(xanomeline)、AF267B、沙可美林(sabcomeline)、米拉美林(milameline)和西维美林(cevimeline)的化合物示例的一系列激动剂的鉴定。已经显示这些化合物中的许多在啮齿动物和/或非人类灵长类动物的认知临床前模型中非常有效。已经显示米拉美林对啮齿动物中东莨菪碱诱导的工作和空间记忆缺陷的功效；沙可美林在绒猴的视觉对象辨别任务中展示出功效，并且占喏美林逆转在被动回避范例中mAChR拮抗剂诱导的认知表现缺陷。阿尔茨海默病(AD)是影响老年人，导致深度记忆丧失和认知功能障碍的最常见的神经退行性病症(2006年全球有2660万例)。该疾病的病因很复杂，但其特征在于两个标志脑部后遗症：主要由淀粉样蛋白-β肽(Aβ)组成的淀粉样蛋白斑块的聚集体，以及由过度磷酸化的tau蛋白形成的神经原纤维缠结。Aβ的积聚被认为是AD进展中的中心特征，因此，AD治疗的许多推定疗法目前靶向Aβ产生的抑制。Aβ源自膜结合的淀粉样前体蛋白(APP)的蛋白水解裂解。APP通过两种途径加工：非淀粉样途径和淀粉样途径。γ-分泌酶使APP裂解最常见两种途径，但在前一种中，APP被α-分泌酶裂解以产生可溶性APPα。裂解位点在Aβ序列内，从而妨碍其形成。然而，在淀粉样途径中，APP被β-分泌酶裂解产生可溶性APPβ以及Aβ。体外研究已经显示mAChR激动剂可以促进APP朝向可溶性非淀粉样途径的加工。体内研究显示，mAChR激动剂AF267B改变了3xTgAD转基因小鼠中的疾病样病理学，该小鼠是阿尔茨海默病的不同组分的模型(Caccamo等人，2006Neuron)。最后，已经显示mAChR激动剂西维美林提供阿尔茨海默病患者的脑脊液Aβ水平的少量但显著的降低，因此展示潜在的疾病修饰功效(Nitsch等人，2000Neurol)。另外，临床前研究提出，mAChR激动剂在一系列临床前范例中展示非典型抗精神病药样概况。mAChR激动剂占喏美林逆转许多多巴胺驱动行为，包括大鼠中苯丙胺诱导的运动、阿朴吗啡诱导的小鼠爬升、多巴胺激动剂驱动的单侧6-OH-DA病变大鼠转动和苯丙胺诱导的猴子马达不安(无EPS责任)。还显示其抑制A10，但不抑制A9、多巴胺细胞放电和条件回避，并诱导前额叶皮层和伏隔核中的c-fos表达，但不诱导在大鼠纹状体中的c-fos表达。这些数据都提示非典型的抗精神病药样概况(Mirza等人，1999CNSDrugRev)。毒蕈碱受体也涉及成瘾的神经生物学。可卡因和其他成瘾物质的加强效果由中脑边缘多巴胺系统介导，其中行为和神经化学研究显示胆碱能毒蕈碱受体亚型在多巴胺能神经传递的调节中发挥重要作用。例如，M(4)(-/-)小鼠展示出由暴露于可卡因引起的显著增强的奖励驱动行为(Schmidt等人，Psychopharmacology(2011)8月；216(3)：367-78)。此外，已经展示占喏美林阻断可卡因在这些模型中的效果。占喏美林、沙贝美林、米拉美林和西维美林都进入用于治疗阿尔茨海默病和/或精神分裂症的不同临床开发阶段。使用占喏美林的II期临床研究展示其对包括与阿尔茨海默病相关的行为障碍和幻觉的各种认知症状域的功效(Bodick等人，1997ArchNeurol)。该化合物也在精神分裂症的小型II期研究中进行了评估，并且与安慰剂对照相比时提供阳性和阴性症状的显著减少(Shekhar等人，2008AmJPsych)。然而，在所有临床研究中，占喏美林和其他有关mAChR激动剂在包括恶心、胃肠疼痛、腹泻、发汗(过度出汗)、多涎(过度流涎)、晕厥和心动过缓的胆碱能副作用方面展示出不可接受的安全限度。毒蕈碱受体包括在中枢和外周疼痛中。疼痛可以分为三种不同类型：急性疼痛、炎性疼痛和神经性疼痛。急性疼痛在保持机体安全而免受可能产生组织损伤的刺激中起到重要的保护功能，然而需要管理术后疼痛。炎性疼痛可能由于包括组织损伤、自身免疫应答和病原体侵入的许多原因而发生，并且由导致神经元炎症和疼痛的诸如神经肽和前列腺素的炎性介体的作用触发。神经性疼痛与非痛性刺激的异常疼痛感觉相关。神经性疼痛与诸如脊髓损伤、多发性硬化症、糖尿病(糖尿病性神经病)、病毒感染(诸如HIV或疱疹)的许多不同的疾病/创伤相关。其由于该疾病或化学疗法的副作用而在癌症中也很常见。已经显示，毒蕈碱受体的激活通过激活脊髓中的受体和脑中的更高疼痛中心而在许多疼痛状态中镇痛。已经显示，通过乙酰胆碱酯酶抑制剂实现内源性乙酰胆碱水平增加，用激动剂或别构调节剂直接激活毒蕈碱受体具有镇痛活性。相反，用拮抗剂或使用敲除小鼠阻断毒蕈碱受体会增加疼痛敏感性。D.F.Fiorino和M.Garcia-Guzman，2012综述了M1受体在疼痛中的作用的证据。最近，已经鉴定出少量化合物，相对于外周表达的mAChR亚型而言，它们展示出对M1mAChR亚型的改善的选择性(Bridg本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种式(1)的化合物：

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.11.02 GB 1519352.71.一种式(1)的化合物：或其盐，其中：p为0、1或2；q为0、1或2；Y为N、O、S或C；X1和X2为饱和烃基，它们一起含有总共4至9个碳原子并且连接在一起使得部分：形成单环或双环环系；R1为C1-6非芳族烃基，其任选地被1至6个氟原子取代并且其中所述烃基的一个或两个，而不是全部，碳原子可以任选地被选自O、N和S的杂原子及其氧化形式置换；R2为氰基或C1-6非芳族烃基，其任选地被1至6个氟原子取代并且其中所述烃基的一个或两个，而不是全部，碳原子可以任选地被选自O、N和S的杂原子及其氧化形式置换；R3选自氢；卤素；氰基；羟基；C1-3烷氧基；和C1-5非芳族烃基，其任选地被1至6个氟原子取代并且其中所述烃基的一个或两个，而不是全部，碳原子可以任选地被选自O、N和S的杂原子及其氧化形式置换；R4为H或C1-6非芳族烃基，其任选地被1至6个氟原子取代并且其中所述烃基的一个或两个，而不是全部，碳原子可以任选地被选自O、N和S的杂原子及其氧化形式置换；R5为氟；并且R6为氟。2.根据权利要求1所述的化合物，其中R1选自甲基、乙基、丙基或异丙基。3.根据权利要求1至2中任一项所述的化合物，其中R2选自氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基或异丁基。4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中R3选自氢、氟和甲氧基。5.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中R4选自氢、甲基、乙基、乙炔基和1-丙炔基。6.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中p为0。7.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物，其中q为0。8.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物，其中由所述部分形成的所述双环环系选自：(c)哌啶；(d)氮杂环庚烷；(a)氮杂双环-辛烷或氮杂双环-壬烷环系；(b)2-氮杂-螺[3.4]辛烷或6-氮杂-螺[3.4]辛烷环系；以及(c)环戊烷并吡咯烷环系。9.根据权利要求8所述的化合物，其中由所述部分形成的所述双环环系选自下面的环系：10.根据权利要求1所述的化合物，其具有式(2)：其中R1、R2、R3、R4、R5、Y和p如权利要求1至6中任一项所定义；s为0或1，且t为0或1。11.根据权利要求1所述的化合物，其选自：4-{4-[N-甲氧基乙酰亚胺基]哌啶-1-基}氮杂环庚烷-1-羧酸乙酯；(4S)-4-{4-[N-甲氧基乙酰亚胺基]哌啶-1-基}氮杂环庚烷-1-羧酸乙酯；4-{4-[N-甲氧基丙酰亚胺基]哌啶-1-基}氮杂环庚烷-1-羧酸乙酯；(4S)-4-{4-[N-甲氧基丙酰亚胺基]哌啶-1-基}氮杂环庚烷-1-羧酸乙酯；4-{4-[N-甲氧基丁酰亚胺基]哌啶-1-基}氮杂环庚烷-1-羧酸乙酯；(4S)-4-{4-[N-甲氧基丁酰亚胺基]哌啶-1-基}氮杂环庚烷-1-羧酸乙酯；4-{4-[N-甲氧基-2-甲基丙酰亚胺基]哌啶-1-基}氮杂环庚烷-1-羧酸乙酯；4-{4-[N-甲氧基-2-甲基丙酰亚胺基]...

【专利技术属性】
技术研发人员：盖尔斯·艾伯特·布朗，本杰明·杰拉尔德·特汉，
申请(专利权)人：赫普泰雅治疗有限公司，
类型：发明
国别省市：英国,GB