与检验点抑制剂联合使用2-脱氧-2-氟-L-岩藻糖的癌症治疗制造技术

本发明专利技术涉及用于治疗癌症的方法，所述方法包括与检验点抑制剂联合地给有此需要的受试者施用有效量的2‑脱氧‑2‑氟‑L‑岩藻糖或其前药或其药学上可接受的盐。

Cancer treatment with 2- deoxy -2- fluorine -L- fucose in combination with checkpoint inhibitors

The present invention relates to a method for the treatment of cancer, and the method comprises the combination of a test point inhibitor and a test point inhibitor applying an effective amount of 2 deoxy deoxidization 2 L fucose or its precursor or its pharmaceutically acceptable salt.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】与检验点抑制剂联合使用2-脱氧-2-氟-L-岩藻糖的癌症治疗相关申请的交叉引用本申请要求2015年12月4日提交的美国临时专利申请号62/263,228、2016年3月15日提交的美国临时专利申请号62/308,583和2016年4月13日提交的美国临时专利申请号62/321,857的权益，它们中的每一篇整体并入本文并用于所有目的。
技术介绍
L-岩藻糖(也被称作6-脱氧-L-半乳糖)是一种单糖，其为动物中的一些N-和O-连接的聚糖和糖脂的组分(参见Becker和Lowe，Glycobiology13：41R-51R(2003))。岩藻糖通常作为末端修饰添加至聚糖，包括与血型抗原、选择蛋白和抗体连接的聚糖。岩藻糖可以被特异性岩藻糖基转移酶经由α(1，2)-、α(1，3)-、α(1，4)-和α(1，6)-键连接至聚糖。α(1，2)-岩藻糖键通常与H-血型抗原有关。α(1，3)-和α(1，4)-岩藻糖键与LewisX抗原的修饰有关。α(1，6)-岩藻糖键与N-连接的GlcNAc分子(诸如在抗体上的那些)有关。据信蛋白的岩藻糖基化在哺乳动物发育中起作用。对于FX基因的靶向突变而言纯合的小鼠表现出多向性异常，包括致命的表型。也报道了来自杂合杂交的小鼠的恢复减弱(Becker等人，MammalianGenome14：130-139(2003))。已经提出异常的蛋白岩藻糖基化与人类疾病有关，包括唾液酸基LewisX在癌症中的上调。这些聚糖是E-和P-选择蛋白分子的配体。据推测，在癌细胞上的唾液酸基LewisX聚糖的增加通过与内皮上的E-和P-选择蛋白的相互作用而增加转移灶。已经在国际申请WO2012019165(其通过引用并入本文)中描述了岩藻糖类似物(包括2-脱氧-2-氟-L-岩藻糖)的体内施用、它们对蛋白去岩藻糖基化的作用和它们用于治疗癌症的潜在用途。已经研究了作为免疫系统的T-细胞上的关闭开关起作用的免疫检验点以恢复与被靶向的试剂的免疫应答，从而通过活化身体的免疫系统间接地治疗癌症。国际申请W02002086083、W02004004771、W02004056875、W02006121168、W02008156/12、W020100//634、W02011066389、W02014055897和W02014100079报道了PD-1、PD-L1抑制性抗体和/或鉴别这样的抗体的方法。此外，美国专利诸如US8735553和US8168757报道了PD-1或PD-L1抑制性抗体和/或融合蛋白。W02002086083、W02004004771、W02004056875、W02006121168、W02008156712、W02010077634、W02011066389、W02014055897和W02014100079、以及US8735553和US8168757的公开内容通过引用整体并入本文。此外，国际申请W02011161699、W02012168944、W02013144704、W02013132317和WO2016044900报道了能够遏制和/或抑制程序性细胞死亡1(PD-1)信号传递途径的肽或肽拟似物化合物。W02011161699、W02012168944、W02013144704、W02013132317和WO2016044900的公开内容通过引用整体并入本文。此外，国际申请WO2016142852、WO2016142894、WO2016142886、WO2016142835和WO2016142833报道了能够遏制和/或抑制程序性细胞死亡1(PD-1)信号传递途径和/或通过抑制由PD-1、PD-L1或PD-L2诱导的免疫抑制信号来治疗障碍的小分子化合物。WO2016142852、WO2016142894、WO2016142886、WO2016142835和WO2016142833的公开内容通过引用整体并入本文。近年来，伊匹木单抗(一种靶向细胞毒性的T-淋巴细胞相关抗原4(CTLA-4)的单克隆抗体)和保疾伏(nivolumab)(一种耙向T-细胞表面上的程序性细胞死亡蛋白1途径(PD-1)的单克隆抗体)已经被美国食品和药品管理局批准用于治疗晚期黑素瘤、晚期肾细胞癌和非小细胞肺癌。但是，当前的检验点抑制剂疗法在癌症受试者群体的相对小群体中有效地治疗癌症，这部分地由于预先存在的免疫活化和抑制性受体的存在。因此，需要开发方法和联合疗法来开始或增强检验点抑制剂在无应答受试者群体和有应答受试者群体中的有效性。
技术实现思路
本专利技术公开了使用2-脱氧-2-氟-L-岩藻糖(在本文中也被称作“2FF”)和检验点抑制剂的联合疗法，其有效地治疗癌症或抑制受试者中的肿瘤细胞的增殖和/或其可以开始、增强或延长对肿瘤细胞的免疫应答。附图说明图1A显示了在有或没有使用KLH-缀合的A20IdFab(20mM2-脱氧-2-氟-L-岩藻糖在饮用水中)的疫苗接种的情况下2-脱氧-2-氟-L-岩藻糖对BALB/c小鼠中静脉内植入的A20小鼠淋巴瘤细胞的生长的体内作用。图1B显示了与使用KLH-缀合的A20IdFab(20mM2-脱氧-2-氟-L-岩藻糖在饮用水中)的疫苗接种组合的免疫细胞子集除去在2-脱氧-2-氟-L-岩藻糖对BALB/c小鼠中静脉内植入的A20小鼠淋巴瘤细胞的生长的体内作用上的影响。图2A显示了在含血清的培养基中与T-细胞共培养的DC上的树突细胞(也被称作“DC”)标志物的测量(与对照共培养物相比2-脱氧-2-氟-L-岩藻糖处理过的共培养物的MFI)。图2B显示了在无血清培养基中与T-细胞共培养的DC上的DC标志物的测量(与对照无血清共培养物相比2-脱氧-2-氟-L-岩藻糖处理过的无血清共培养物的MFI)。图3显示了对于三种不同的四聚体(EBV、M1和CMV)而言与T-细胞结合的四聚体的对比(与对照T-细胞相比与2-脱氧-2-氟-L-岩藻糖处理过的T-细胞的结合的MFI)。图4显示了CD3/CD28活化的T-细胞中的ZAP的由TCR介导的磷酸化(具有或没有2-脱氧-2-氟-L-岩藻糖处理)。图5显示了通过FACS评价的具有或没有2-脱氧-2-氟-L-岩藻糖处理下T-细胞中的半乳糖凝集素-3的表达。图6显示了与用TGFβ刺激的对照T-细胞相比在2-脱氧-2-氟-L-岩藻糖处理过的T-细胞中的SMAD2的磷酸化的对比。图7A和7B显示了与对照T-细胞相比在2-脱氧-2-氟-L-岩藻糖处理过的T-细胞中的FOXp3表达和调节性T-细胞的百分比的对比。图8A、8B和8C分别显示了在(A)INFγ、(B)IL12p40和(C)CD40L中的T-细胞/DC共培养物细胞因子。图9显示了A20疫苗模型细胞因子评价，KLH-独特型(对照)相对于2-脱氧-2-氟-L-岩藻糖+KLH-独特型(2-脱氧-2-氟-L-岩藻糖)(BALB/c小鼠)。图10A和10B分别显示了人共培养物中的IFNγ和IL-12p70的体外生产。图11显示了2-脱氧-2-氟-L-岩藻糖、抗-PD1抗体、以及2FF与抗-PD1抗体的组合对BALB/c小鼠中静脉内植入的A20小鼠淋巴瘤细胞的生长的体内作用(20mM2FF在饮用水中，5mg/kg抗-PD1q3x3)本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种用于治疗有此需要的受试者中的癌症的方法，所述方法包括与检验点抑制剂联合地给所述受试者施用有效量的2‑脱氧‑2‑氟‑L‑岩藻糖或其前药或其药学上可接受的盐。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.12.04 US 62/263,228;2016.03.15 US 62/308,583;1.一种用于治疗有此需要的受试者中的癌症的方法，所述方法包括与检验点抑制剂联合地给所述受试者施用有效量的2-脱氧-2-氟-L-岩藻糖或其前药或其药学上可接受的盐。2.一种用于抑制有此需要的受试者中的肿瘤增殖的方法，所述方法包括与检验点抑制剂联合地给所述受试者施用有效量的2-脱氧-2-氟-L-岩藻糖或其前药或其药学上可接受的盐。3.根据权利要求1或2所述的方法，其中2-脱氧-2-氟-L-岩藻糖或其前药或其药学上可接受的盐与施用的检验点抑制剂的组合在癌症的治疗中或在肿瘤细胞的增殖的抑制中提供累加或协同效应。4.根据权利要求3所述的方法，其中2-脱氧-2-氟-L-岩藻糖或其前药或其药学上可接受的盐与施用的检验点抑制剂的组合在癌症的治疗中或在肿瘤细胞的增殖的抑制中提供协同效应。5.根据权利要求1-4中的任一项所述的方法，其中与检验点抑制剂联合地施用2-脱氧-2-氟-L-岩藻糖或其药学上可接受的盐。6.根据权利要求1-4中的任一项所述的方法，其中与检验点抑制剂联合地施用2-脱氧-2-氟-L-岩藻糖的前药或其药学上可接受的盐。7.根据权利要求6所述的方法，其中与检验点抑制剂联合地施用2-脱氧-2-氟-L-岩藻糖的羧酸酯前药或其药学上可接受的盐。8.根据权利要求7所述的方法，其中与检验点抑制剂联合地施用2-脱氧-2-氟-L-岩藻糖的乙酸酯或其药学上可接受的盐。9.根据权利要求1-8中的任一项所述的方法，其中所述检验点抑制剂是生物学治疗剂或小分子。10.根据权利要求1-8中的任一项所述的方法，其中所述检验点抑制剂选自单克隆抗体、人源化抗体、全人抗体和融合蛋白或它们的组合。11.根据权利要求9或10所述的方法，其中所述检验点抑制剂抑制检验点蛋白的配体或与检验点蛋白的配体相互作用，所述检验点蛋白的配体选自CTLA-4、PD-1、PD-L1、PD-L2、B7-H3、B7-H4、BMA、HVEM、TIM3、GAL9、LAG3、VISTA、KIR、2B4、CD160、CGEN-15049、CHK1、CHK2、A2aR和B-7家族配体或它们的组合。12.根据权利要求11所述的方法，其中所述检验点抑制剂是PD-L1、PD-L2或PD-1抑制剂。13.根据权利要求12所述的方法，其中所述检验点抑制剂是PD-1抑制剂。14.根据权利要求13所述的方法，其中作为检验点抑制剂的PD-1抑制剂是保疾伏或派姆单抗。15.根据权利要求14所述的方法，其中作为检验点抑制剂的PD-1抑制剂是保疾伏。16.根据权利要求1-15中的任一项所述的方法，其中所述癌症选自：泌尿生殖器癌、妇科癌、肺癌、胃肠癌、头颈癌、包括恶性神经胶质瘤和脑转移灶的脑癌、恶性间皮瘤、非转移性或转移性乳腺癌、恶性黑素瘤、梅克尔细胞癌或骨和软组织肉瘤、血液学瘤形成、多发性骨髓瘤、淋巴瘤诸如霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤、急性髓性白血病、慢性髓性白血病、骨髓增生异常综合征和急性成淋巴细胞性白血病、非小细胞肺癌(NSCLC)、乳腺癌、转移性结直肠癌、激素敏感的或激素难治的前列腺癌、结直肠癌、卵巢癌、肝细胞癌、肾细胞癌、胰腺癌、胃癌、食道癌、肝细胞癌、胆管细胞癌、头和颈鳞状细胞癌、软组织肉瘤和小细胞肺癌。17.根据权利要求16所述的方法，其中所述癌症是非小细胞肺癌(NSCLC)、乳腺癌或结直肠癌。18.根据权利要求17所述的方法，其中所述癌症是非小细胞肺癌(NSCLC)。19.根据权利要求1-18中的任一项所述的方法，其中将包含2-脱氧-2-氟-L-岩藻糖或其前药或其药学上可接受的盐的组合物施用给所述受试者。20.根据权利要求19所述的方法，其中所述组合物是固体或液体制剂。21.根据权利要求1-20中的任一项所述的方法，其中所述受试者是哺乳动物。22.根据...

【专利技术属性】
技术研发人员：S·加尔达，CL·朗，P·森特，N·奥克利，J·菲尔德，
申请(专利权)人：西雅图基因公司，
类型：发明
国别省市：美国,US