木聚糖酯化产物在制备预防或治疗炎症性疾病及癌症药物中的应用制造技术

本发明专利技术涉及多种木聚糖酯化产物的制备，以及其在预防、缓解和/或治疗炎症性疾病药物中的应用。木聚糖酯化产物在制备预防或治疗炎症性疾病药物中应用，其特征在于所述的木聚糖酯化产物结构如下通式II，

【技术实现步骤摘要】
木聚糖酯化产物在制备预防或治疗炎症性疾病及癌症药物中的应用
本专利技术涉及多种木聚糖酯化产物的制备，以及其在预防、缓解和/或治疗炎症性疾病药物中的应用。
技术介绍
炎症性疾病是一种常见的疾病，病因和发病机制十分复杂，并且尚未阐明，但是已就其致病的共因基本达成共识。外界环境因素的改变，多种基因水平遗传变异的影响，肠道菌群的变化，异常的固有和适应性免疫应答被认为可能是激发炎症性疾病的原因。炎症性疾病包括了消化系统炎症性疾病(包括肝炎、肠炎等)、泌尿系统炎症(包括肾炎等)、生殖系统炎症性疾病(包括妇科炎症、盆腔炎等)、神经系统、循环系统、呼吸系统炎症等。临床上多用前期抗生素或者激素治疗、后期手术等，初期有较好的治疗效果，但是抗生素治疗靶点过多，对人体正常的免疫系统会造成一定程度的伤害，长期服用会产生强烈的副作用，例如：细菌产生耐药性、患者免疫系统被损害进而引起机体各种并发症，导致药物的治疗效果不佳，后期炎症性疾病反复感染，给患者造成身体、财产的巨大损失；手术治疗风险大，给患者造成很大的痛苦。本专利采用从玉米芯(一种农业废弃料)中提取均一木聚糖，真正实现了绿色环保、废物利用，并用不同的酸酐加以修饰成为木聚糖酯化产物，通过口服即可实现靶向给药，给药方式方便，疗效好，能有效缓解、治疗炎症性疾病，特别是在缓解、治疗炎症性肠病以及肠癌(结肠癌、直肠癌)效果显著。炎症性肠病(inflammatoryboweldisease，IBD)是肠黏膜免疫保护效应和调节效应失衡所导致的慢性肠黏膜炎症性疾病。该病主要包括克罗恩病(Crohn’sdisease,CD)和溃疡性结肠炎(ulcerativecolitis,UC)，该病症状主要为腹泻、腹痛，甚至血便，频繁复发并伴随终身。近年来，随着生活水平的提高，中国的溃疡性结肠炎患者也持续增多，据临床研究该并的发病年龄曾年轻化趋势，严重影响患者的生活质量，患者需要长期的药物治疗和多次外科手术干预，因此日益受到重视。同时，炎症性肠病反复发作，是肠癌(结肠癌、直肠癌)的重要的风险因子，25年以上长期患有结肠炎的患者中，其患癌症的累积风险可以高达10-13％。临床上治疗IBD的药物主要有抗炎药物、皮质类固醇、生物制剂、免疫抑制剂等西药，但其治疗目的主要是维持缓解症状，同时避免相关并发症，并不能完全治愈IBD。使用这些药物后，虽然炎症得到了一定的缓解，但随着使用周期的延长，药物的副作用显著增加，因此，不宜长期服用。因此，开发副作用较小的即安全的预防和治疗IBD的药物成为研究的热点。因为IBD的发病部位在大肠部位，所以应用普通口服给药的方法很难获得炎性病灶部位有效的药物浓度，目前临床上采用丁酸盐灌肠的治疗效果显著，但给药不方便，增加患者痛苦。玉米芯、麸皮等多种农业废弃料中含有大量的木聚糖，其中玉米芯中木聚糖的含量为30％-34％。木聚糖在胃及小肠处能不被降解，保持原形，但在结肠、盲肠的厌氧菌作用下却可以降解，被微生物利用，具有调节人体生理机能，增加免疫力等作用。由于木聚糖具有不易降解的特点，查阅文献了解到至今未有它作为结盲肠靶向给药的载体的相关报道。目前，木聚糖的化学修饰及衍生化主要是针对其分子中的羟基，已有多种方式可对木聚糖的羟基进行化学修饰。如硫酸化、磷酸化、乙酰化、羧甲基化、硒化、乙基化、烷基化、硬脂酰化修饰等，运用化学方法进行修饰，引入活性官能团，可能会提高多糖的活性，使其具有更多的生物活性或强化已有的生物活性，现已成为糖药物化学研究的一个重要分支，同时，也为其成为新型的可降解聚合物提供良好的发展空间。值得注意的是，在工业规模上出现的唯一的木聚糖衍生物是木聚糖硫酸酯，国外已有木聚糖硫酸钠治疗盆腔炎的药物上市。木聚糖是α，β—D—木吡喃糖以1→4糖苷键连接的一种多聚糖，不同来源的木聚糖糖基组成、结构均有差异。木聚糖是以α，β－D－木吡喃糖以1,4糖苷键连接为主链，侧链含有葡萄糖基、阿拉伯糖基、半乳糖醛酸，聚合度(n)在2-2632之间，分子量在300Da-400kDa之间。木聚糖的通式I如下：
技术实现思路
本专利技术采用本实验室提取的均一木聚糖，将其进行丁酸酯化修饰，制备成为木聚糖丁酸酯。用木聚糖作为高分子支架，在胃肠道不易降解，能够直接到达结肠。木聚糖丁酸酯被设计为通过口服给药方式靶向结肠，缓释丁酸，缓解或治疗炎症性肠病的发病程度。木聚糖酯化产物在制备预防或治疗炎症性疾病药物中应用，其特征在于所述的木聚糖酯化产物结构如下通式II，本专利技术中，木聚糖酯化产物的R基团取代度为1.0-2.0(取代度定义为：木聚糖每个木糖单元取代羟基的平均数，完全取代的木聚糖的取代度DS＝2.0。)聚合度(n)在2-2632之间，分子量在300Da-400kDa之间。其中R1或R2为C1-C12脂肪酸。所述的R1或R2为乙酸、丙酸、丁酸、异丁酸，或为碳链长度为6-12个中链脂肪酸任意一种。所述的R1和R2为如下组合之一(1)R1＝乙酸，R2＝乙酸(2)R1＝乙酸，R2＝丁酸(3)R1＝乙酸，R2＝异丁酸(4)R1＝丁酸，R2＝丁酸(5)R1＝丁酸，R2＝乙酸(6)R1＝丁酸，R2＝异丁酸(7)R1＝异丁酸，R2＝异丁酸(8)R1＝异丁酸，R2＝乙酸(9)R1＝异丁酸，R2＝丁酸。所述的木聚糖酯化物的纯度不低于80％。所述的炎症性疾病为炎症性肠炎。所述的木聚糖酯化产物在制备治疗预防或治疗由炎症性疾病引起癌症药物中应用。其中所述的癌症为结肠癌或直肠癌。具体原理如下：木聚糖酯化物以木聚糖为刚性结构，本专利技术将乙酸、丁酸等修饰于木聚糖，其被木聚糖保护，而在胃和小肠中不被分解利用，当它到达结肠、盲肠部位时，被其中的厌氧微生物所分解利用，释放出大量的乙酸、丁酸等，同时木聚糖作为一种益生元，可以刺激机体产生大量的短链脂肪酸，以乙酸、丙酸、丁酸为主，其中乙酸可以通过渗透到血液，进入肝脏、肾脏、泌尿系统等器官，调节脂代谢、糖代谢等；丁酸是结肠上皮细胞的主要能量来源，是治疗炎症性肠炎的有效物质。有益效果1、本专利技术巧妙的将木聚糖与脂肪酸类通过化学键形成新的聚合物，通过口服方式，木聚糖被递送于盲肠处，被盲肠中的微生物缓慢降解，释放出乙酸、丁酸，可以实现动态缓释；其中乙酸、丁酸等临床上一般采用灌肠冲洗的方式治疗，并不能口服，原因在于酸性问题，会造成胃部酸性过高，加重胃肠疾病；本专利技术克服了现有技术中丁酸盐灌肠剂量大，给药不便的缺陷。同时利用盲肠中的微生物降解，可以实现靶向缓释效果，特别适合于慢性肠炎这样需要长期给药，本专利技术可以一次给药持续数天，这在临床上具有极大优势。同时本专利技术剂量相对于丁酸等冲剂大大减少，所以其毒副作用也相应减少，事实上本专利技术的由于是缓释，长期释放，其剂量要求很低，并且治疗效果显著。2、虽然临床有木聚糖硫酸酯治疗盆腔炎，但其原理于本专利技术不一样，是利用木聚糖硫酸酯的抗菌效能治疗盆腔炎，而本专利技术首次采用肠道微生物降解木聚糖和木聚糖结合的脂肪酸，达到治疗目的。3、本专利技术的木聚糖来源于玉米芯、麸皮等多种农业废弃料，可以变废为宝，将本来作为秸秆焚烧的废弃物，作为木聚糖加工原料，提高了农民收入，降低了环境的污染，使得废物综合再利用。4、本专利技术不仅可以用丁酸，事实上其他脂肪酸同样可以实现本专利技术功能。总之本专利技术三位一体，将靶向，缓释，低毒本文档来自技高网...

【技术保护点】
木聚糖酯化产物在制备预防或治疗炎症性疾病药物中应用，其特征在于所述的木聚糖酯化产物结构如下通式II，

【技术特征摘要】
1.木聚糖酯化产物在制备预防或治疗炎症性疾病药物中应用，其特征在于所述的木聚糖酯化产物结构如下通式II，所述的木聚糖酯化产物的R基团取代度为1.0-2.0，所述的取代度为：木聚糖每个木糖单元取代羟基的平均数，完全取代的木聚糖的取代度DS＝2.0；其中n＝2-2632,R1或R2为C1-C12脂肪酸。2.根据权利要求1所述的木聚糖酯化产物在制备预防或治疗炎症性疾病药物中应用，其特征在于所述的R1或R2为乙酸、丙酸、丁酸、异丁酸，或为碳链长度为6-12个中链脂肪酸任意一种。3.根据权利要求2所述的木聚糖酯化产物在制备预防或治疗炎症性疾病药物中应用，其特征在于所述的R1和R2为如下组合之一(1)R1＝乙酸，R2＝乙酸(2)R1＝乙酸，R2＝丁酸(3)R1＝乙酸，R2＝异丁酸(4)R1＝丁酸，R2＝丁酸(5)R1...

【专利技术属性】
技术研发人员：尹鸿萍，吕杨，査正其，王莹，王苏妍，
申请(专利权)人：中国药科大学，南京先卓生物工程有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏,32