MPLA在制备电离辐射致肠道损伤防治药物中的应用制造技术

本发明专利技术涉及医药技术领域，具体是MPLA(吡喃葡糖苷脂质A)在制备电离辐射致肠道损伤防治药物中的应用。本发明专利技术提供的MPLA作为制备电离辐射致肠道损伤防治药物具有毒副作用小、肠道辐射损伤防治疗效显著、用药安全方便等优势。上述性能显示出MPLA防治电离辐射致肠道损伤中的独特优势，旨在为肠道辐射损伤的防治探索更有效的救治新途径、新技术；而目前国内外对肠道放射损伤和肠型放射病仍缺乏有效的防治技术手段，成为放射医学领域迫切需求研究解决的关键难题之一。因此，MPLA作为制备电离辐射致肠道损伤防治药物在我国医学领域具有广阔的应用前景。

The application of MPLA in the preparation of drugs for the prevention and treatment of intestinal injury induced by ionizing radiation

The invention relates to the field of medical technology, in particular the application of MPLA (Piran glucoside lipid A) in the preparation of the prevention and control drugs for intestinal damage induced by ionizing radiation. The MPLA provided by the invention has advantages of little toxic side effects, obvious prevention and cure effect of intestinal radiation damage, and safe and convenient use of drugs, so as to prevent and treat intestinal injury caused by ionizing radiation. The performance shows the unique advantages of MPLA prevention of intestinal injury induced by ionizing radiation in the radiation, to explore new ways and new technology more effective treatment for prevention of intestinal injury; while at home and abroad on intestinal radiation injury and intestinal type of radiation sickness prevention technology is still lack of effective means, become one of the urgent needs of the field of radiation medicine the key problem. Therefore, MPLA has a broad application prospect in the field of medicine in our country as a preventive medicine for the preparation of intestinal damage induced by ionizing radiation.

【技术实现步骤摘要】
MPLA在制备电离辐射致肠道损伤防治药物中的应用
本专利技术涉及医药
，具体地说，是MPLA(吡喃葡糖苷脂质A)在制备电离辐射致肠道损伤防治药物方面的应用。
技术介绍
随着核科学技术的广泛应用，战时核辐射、核恐怖袭击、平时核反应堆事故及临床上恶性肿瘤放疗等都可导致机体电离辐射损伤。机体各组织和器官损伤效应的严重程度与各组织的辐射敏感性密切相关。肠上皮细胞属高度辐射敏感组织，是辐射损伤的主要靶点之一，尤其是肠隐窝干细胞。电离辐射可以快速诱导小肠隐窝细胞发生凋亡、变性和坏死等病理改变。使肠隐窝干细胞及其干细胞龛遭受严重破坏，肠道干细胞分化为各类成熟细胞的功能受阻，造成肠隐窝-绒毛新陈代谢受到阻碍，肠绒毛上皮缺乏更新来源，肠绒毛上皮细胞广泛性脱落或坏死，上皮结构的完整性遭到破坏，肠道粘膜完整性丢失，机械屏障作用减弱，肠道免疫屏障遭到破坏，从而引起严重的胃肠道出血、呕吐、腹泻、菌血症、败血症和电解质紊乱等，形成胃肠综合症，在短期内(动物3-5天，人5-7天)导致死亡。对肠道放射损伤和肠型放射病的防治，国内外不少单位虽然曾开展过不少研究，包括干细胞移植、组织修复工程、细胞因子、化学药物、综合治疗等等，至今仍没有找到理想的预防或治疗药物。目前国内外对肠道放射损伤和肠型放射病仍缺乏有效的防治技术手段，成为放射医学领域迫切需求研究解决的关键难题之一。近年来研究发现激活Toll样受体(TLRs)可促进受照肠上皮细胞增殖和肠道修复等，具有显著的辐射防治作用，尤其TLR4在这方面扮演着重要的角色。然而TLR4传统激动剂LPS的毒性严重制约了其实际应用,亟需开展减毒增效探索。MPLA(吡喃葡糖苷脂质A，MonophosphoryllipidA)是沙门氏菌R595的突变体，是将LPS(R)-3-羟基十四烷酰基和1-磷酸盐基团经过连续水解后得到的解毒化学衍生物，它的lipidA部分可以与TLR4结合，MPLA高效激活TLR4及其下游信号通路，诱导G-CSF，IL-12，IFN等细胞因子表达。MPLA作为TLR4靶向配体，不仅在前期基础毒理学分析中证明其毒性低，而且目前将它作为佐剂在疫苗研发领域也得到广泛的应用，已被批准使用或已进入三期临床试验的有：乙型肝炎疫苗Fendrix(hepatitisB)，宫颈癌疫苗Cervarix(humanpapillomavirus-16andhumanpapillomavirus-18)，疟疾疫苗RTS,S(malaria)，过敏原产品PollinexQuattro等等。文献报道MPLA在欧洲和美国有超过300,000人次的临床试验未发现明显毒副作用。(SchülkeS,FlaczykA,VogelL,GaudenzioN,AngersI,B,WolfheimerS,SpreitzerI,QureshiS,TsaiM,GalliS,ViethsS,ScheurerS.MPLAshowsattenuatedpro-inflammatorypropertiesanddiminishedcapacitytoactivatemastcellsincomparisonwithLPS.Allergy.2015Oct；70(10):1259-68.)目前对于电离辐射致肠道损伤防护药物研究多处于临床前阶段，虽然有些药物放射防护效果，但存在着包括作用浓度高、活性偏低及存在明显的毒副作用，从而限制了临床应用，寻找无毒或低毒、高效的电离辐射致肠道损伤防护药物一直是医药界的追求热点。MPLA作为TLR4的激动剂，对肠道辐射损伤的防治作用显著，且具有明确的低毒特性。现有技术中未见有MPLA对肠道辐射损伤的防治作用的相关报道。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供吡喃葡糖苷脂质A(MonophosphoryllipidA，以下简称MPLA)的新用途，即在制备电离辐射致肠道损伤防治药物中的应用。为达到上述专利技术目的，本专利技术的第一方面，提供MPLA(吡喃葡糖苷脂质A)在制备电离辐射致肠道损伤防治药物中的应用。所述的MPLA(吡喃葡糖苷脂质A)，其化学式为C96H181N2O22P.H3N。进一步的，所述的MPLA(吡喃葡糖苷脂质A)是TLR4的高效激活剂，是通过激活TLR4防治电离辐射致肠道损伤。进一步的，所述的药物是口服药物。进一步的，所述的MPLA(吡喃葡糖苷脂质A)的给药剂量为1μg/0.1ml，且在电离辐射前12小时给药。进一步的，所述电离辐射为60Coγ射线照射。本专利技术的第二方面，提供一种电离辐射致肠道损伤防治药物，其活性成分为MPLA(吡喃葡糖苷脂质A)。进一步的，所述的电离辐射致肠道损伤防治药物还包括药学上可接受的辅料。本专利技术所提供的MPLA(吡喃葡糖苷脂质A)作为制备电离辐射致肠道损伤防治药物具有以下优点：1、毒副作用小，目前将MPLA作为佐剂在疫苗研发领域得到了广泛应用，文献报道MPLA在欧洲和美国有超过300,000人次的临床试验未发现明显毒副作用；2、疗效显著，照射前12小时以1μg/0.1ml浓度的剂量给药，能够显著调高15Gy60Coγ射线腹部照射后小鼠存活时间；保护接受电离辐射小鼠肠道绒毛结构完整，促进小鼠肠道隐窝细胞增殖，大幅度减少电离辐射致小鼠肠道隐窝细胞凋亡；3、本专利技术提供的MPLA作为制备电离辐射致肠道损伤防治药物具有毒副作用小、肠道辐射损伤防治疗效显著、用药安全方便等优势，显示出MPLA在防护电离辐射致肠损伤中的独特之处，旨在为肠道辐射损伤的防治探索更有效的救治新途径、新技术；而目前国内外对肠道放射损伤和肠型放射病仍缺乏有效的防治技术手段，成为放射医学领域迫切需求研究解决的关键难题之一。因此，MPLA作为制备电离辐射致肠道损伤防治药物在我国医学领域具有广阔的应用前景。附图说明图1为本专利技术15Gy60Coγ射线腹部照射后照射对照组和照射前MPLA给药组小鼠存活曲线对比图；图2为本专利技术15Gy60Coγ射线腹部照射后照射对照组和照射前MPLA给药组小鼠肠道绒毛和隐窝结构HE切片对比图；图3为本专利技术15Gy60Coγ射线腹部照射野生型小鼠和TLR4敲除小鼠后照射对照组和照射前MPLA给药组小鼠隐窝细胞Ki67+的改变；图4为本专利技术15Gy60Coγ射线腹部照射野生型小鼠和TLR4敲除小鼠后照射对照组和照射前MPLA给药组小鼠隐窝细胞γ-H2AX的改变。图5为本专利技术15Gy60Coγ射线腹部照射野生型小鼠和TLR4敲除小鼠后照射对照组和照射前MPLA给药组小鼠隐窝细胞的凋亡改变。具体实施方式下面结合实施例对本专利技术提供的具体实施方式作详细说明。材料：野生型小鼠：中国科学院实验动物中心获得的6-8周龄的雌性C57BL/6小鼠。TLR4缺陷型小鼠：从南京大学模型动物研究中心获得。MPLA：购自美国INVIVOGEN公司。其中，照射条件：辐射中心(第二军医大学海军医学院，中国上海)的60Coγ射线照射。所有辐射动物接受单次剂量15Gy，剂量率为1Gy/min，均为腹部照射。统计学处理：实施例的所有实验均重复3次以上，结果采用±S表示。采用SAS统计软件对相关数据进行t检验，以P<0.05为有显著性差异。实施例1：首先建立辐射致肠道损伤小鼠模型，选用6-8周龄雌性C57BL/6小鼠，随本文档来自技高网...

【技术保护点】
MPLA在制备电离辐射致肠道损伤防治药物中的应用。

【技术特征摘要】
1.MPLA在制备电离辐射致肠道损伤防治药物中的应用。2.根据权利要求1所述的MPLA在制备电离辐射致肠道损伤防治药物中的应用，其特征在于，所述的MPLA通过激活TLR4防治电离辐射致肠道损伤。3.根据权利要求1所述的MPLA在制备电离辐射致肠道损伤防治药物中的应用，其特征在于，所述的电离辐射致肠道损伤防治药物是口服药物。4.根据权利要求1所述的MPLA在制备电离辐射致肠道损伤防治药物中的...

【专利技术属性】
技术研发人员：杨彦勇，雷霄，蔡建明，崔建国，李百龙，陈媛媛，刘聪，高福，刘哲，许洋，郭佳铭，
申请(专利权)人：中国人民解放军第二军医大学，
类型：发明
国别省市：上海,31