一种奥贝胆酸及中间体的合成方法技术

本发明专利技术公开了一种奥贝胆酸及中间体的合成方法，具体涉及以鹅去氧胆酸，NBS，浓硫酸，甲醇，碘化钠，三甲基氯化硅，三乙胺，乙醛，三氟化硼乙醚，钯碳和氢气、NaOH、NaBH4为原料，经过氧化反应，酯化反应，保护反应，Aldol反应，氢化还原，水解，羰基还原反应七步反应，本发明专利技术提供的一种奥贝胆酸及中间体的合成方法是一种高收率、低成本、环保、易操作、适宜工业化的合成方法。

A synthetic method of OBE cholic acid and intermediates

The invention discloses a method for the synthesis of OBE cholic acid and intermediate, which is specific to goosedeoxycholic acid, NBS, concentrated sulfuric acid, methanol, sodium iodide, three methyl chloride, three ethylamine, acetaldehyde, three boron fluoride, palladium carbon and hydrogen, NaOH, NaBH4 as raw materials, through oxidation, esterification, protective reaction, Aldol Reaction, hydrogenated reduction, hydrolysis, and carbonyl reduction reaction seven steps. The synthesis method of an OBE cholic acid and intermediate is a synthetic method of high yield, low cost, environmental protection, easy operation and suitable for industrialization.

【技术实现步骤摘要】
一种奥贝胆酸及中间体的合成方法
本专利技术涉及一种奥贝胆酸的合成方法，具体涉及一种奥贝胆酸及中间体的合成方法。
技术介绍
奥贝胆酸（商品名：Ocaliva）是美国Intercept制药公司研发的一种胆汁酸类似物，是FXR（法尼酯X）受体的全新激动剂，间接抑制细胞色素7A1（CYP7A1）的基因表达，抑制胆酸合成，其中FXR是表达于肝脏和小肠中的一种核受体，是胆汁酸、炎症、纤维化、代谢通路中的关键调节因子。该药于2016年5月31日被FDA批准联合熊脱氧胆酸（UDCA）用于UDCA单药治疗应答不佳的原发性胆汁性胆管炎（PBC）成人患者，或单药用于无法耐受的PBC成人患者，是继UDAC被授予孤儿药批准后的20年内，第二个用于原发性胆管炎（PBC）患者的药物，同年11月获EMA批准，Intercept拥有奥贝胆酸在日本、中国、韩国以外地区的全球权力，在日中韩地区，Intercept已将该药授权给日本住友制药。PBC是一种罕见病，全球发病率仅为万分之二十七，人们更加看中的是奥贝胆酸在治疗非酒精性脂肪性肝炎（NASH）方面的优秀表现。NASH是一种肝内脂肪积聚而导致的慢性进展性肝病，可导致肝硬化、肝衰竭及肝细胞癌，确切的说，NASH只是非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）病程发展的一个阶段，笔者特意画了一张图如图1所示，让大家了解以下NASH到底是个什么样的疾病。全球范围内，NASH的发病率为2%-3%，中国发病率略低于西方。根据EvaluatePharme的预测，全球NASH药物的市场规模在2025年将达到400亿美元，而根据IMS数据，2020年我国护肝降酶药保守市场规模也高达120亿元，NASH巨大的市场规模吸引了众多生物医药公司，有不少生物技术公司都在开展各自候选药物的临床前研究工作，但大多都还处于非常早期的阶段。
技术实现思路
本专利技术所要解决的技术问题是，克服需要无水无氧超低温操作现有技术的缺点，提供一种奥贝胆酸及中间体的合成方法，该制备方法简单易行，制备成本低廉，且是一种高收率、环保、便于操作、适宜工业化的制备方法。为了解决以上技术问题，本专利技术提供一种奥贝胆酸及中间体的合成方法，具体包括以下步骤：（1）将鹅去氧胆酸加入到溶剂中，再加入NBS，搅拌均匀，反应结束后加入饱和的亚硫酸钠溶液，回收溶剂，过滤，烘干，得中间体1；（2）将步骤（1）制得的中间体1加入到甲醇中，然后加入催化剂，加热回流，TLC中控跟踪，反应完毕后，冷却至室温，用饱和的碳酸氢钠调PH至7，减压蒸出溶剂，过滤，得中间体2；（3）将步骤（2）制得的中间体2加入到溶剂中，然后加入碘化钠和碱，然后滴加羟基保护试剂，升温反应，中控跟踪，反应完毕后，加入水，分层，有机层浓缩至干，得到中间体3，直接进入下一步反应；（4）将步骤（3）得到的中间体3、乙醛加入到溶剂中，降温至-80--60℃，然后滴加路易斯酸，滴加完毕保温-80--60℃反应2个小时，然后在-20-70℃反应2个小时，反应完毕后，加入饱和碳酸氢钠溶液，水层用DCM萃取，分出有机相，用饱和食盐水洗涤，浓缩至干，得黄色油状物中间体4；（5）将催化剂和中间体4加入到溶剂中，通入氢气反应，中控跟踪，反应完毕后过滤，滤液浓缩至干，得到黄色油状物中间体5；（6）将步骤（5）得到的中间体5和水解催化剂加入到溶剂中，升温回流反应，中控跟踪，反应完毕后，减压蒸出溶剂，将反应液加入到水中，用盐酸调节PH至1，析出白色固体，过滤，干燥得中间体6；（7）将中间体6加入到氢氧化钠溶液中，升温回流，分批加入还原剂，保温回流反应，中控跟踪，反应完毕后，冷却至室温，用稀盐酸调PH至1，析出固体，干燥，用乙酸乙酯重结晶，得白色固体奥贝胆酸。本专利技术进一步限定的技术方案是：进一步的，前述奥贝胆酸及中间体的合成方法中，步骤（1）中溶剂为水、丙酮、1,4-二氧六环或乙腈中的一种；鹅去氧胆酸和NBS的摩尔比为1：1-5，搅拌温度为0-500C。前述奥贝胆酸及中间体的合成方法中，步骤（2）中催化剂为硫酸、对甲苯磺酸或甲基磺酸的一种。前述奥贝胆酸及中间体的合成方法中，步骤（3）中碱为三乙胺、咪唑或碳酸钾中的一种；羟基保护试剂为三甲基氯化硅或TBSCl；升温的温度范围为-80-300C。前述奥贝胆酸及中间体的合成方法中，步骤（4）中溶剂为二氯甲烷、二氯乙烷中的一种；步骤（4）中路易斯酸为三氟化硼乙醚、ZnCl2、TiCl4、AlCl3中的一种。前述奥贝胆酸及中间体的合成方法中，步骤（5）中溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、四氢呋喃中的一种；步骤（5）中催化剂为Pd/C、Ru/C和Ni中的一种。前述奥贝胆酸及中间体的合成方法中，Pd/C为10%的Pd/C。前述奥贝胆酸及中间体的合成方法中，步骤（6）中溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃中的一种；步骤（6）中水解催化剂为氢氧化钠、氢氧化钾、硫酸溶液中的一种。前述奥贝胆酸及中间体的合成方法中，步骤（7）中还原剂为NaBH4、KBH4、雷尼镍/H2中的一种。本专利技术的有益效果是：本专利技术奥贝胆酸及中间体的制备方法优点：（1）操作方便，收率高；（2）中间体不用纯化，后处理方便；（3）原料易得，便于工业化；（4）利用此路线得到产物纯度较好。本专利技术克服以往制备方法中大量使用LDA、超低温反应的弊端，操作安全方便，收率较高，三废少，得到的化合物纯度较高，符合药典标准，制备方法便于工业化。附图说明图1为现有技术中慢性进展性肝病NASH的一种进展示意图；图2为本专利技术实施例奥贝胆酸及中间体的合成工艺分子式流程图。具体实施方式实施例1一种奥贝胆酸及中间体的合成方法，如图2所示，具体包括以下步骤：（1）将1kg鹅去氧胆酸加入到5kg丙酮中，加入8kg水，然后加入2kgNBS，0-500C下搅拌均匀，反应结束后加入饱和的亚硫酸钠溶液，回收溶剂，过滤，烘干，得910克中间体1，收率91%；（2）将910克中间体1加入到10L甲醇中，加入10克硫酸，加热回流，TLC中控跟踪，反应完毕后，冷却至室温，用饱和的碳酸氢钠调PH至7，减压蒸出溶剂，过滤，得876克中间体2，收率93%；（3）将850克中间体2加入到5L乙腈和5L甲苯的混合溶剂中，加入1kg碘化钠和1.5kg三乙胺，然后滴加2kg三甲基氯化硅，在-80-30℃下升温反应，中控跟踪，反应完毕后，加入水，分层，有机层浓缩至干，得到1028克中间体3，收率89%，直接进入下一步反应；（4）将1028克得到的中间体3，300克乙醛加入到10L二氯甲烷中，降温至-80--60℃，然后滴加2kg三氟化硼乙醚，滴加完毕保温-80--60℃反应2个小时，-20-70℃反应2个小时，反应完毕后，加入饱和碳酸氢钠溶液，水层用DCM萃取，分出有机相，用饱和食盐水洗涤，浓缩至干，得黄色油状物572克中间体4，收率71%；（5）将60克10%Pd/C和572克中间体4加入到6L甲醇中，通入氢气反应，中控跟踪，反应完毕后过滤，滤液浓缩至干，得到545克黄色油状物中间体5，收率95%；（6）将545克中间体5和250克氢氧化钠加入到6L甲醇中，升温回流反应，中控跟踪，反应完毕后，减压蒸出甲醇，将反应液加入到水中，用盐酸调节PH至1，析出白色固体，过滤，干燥得519克中间体6，收率95%；本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种奥贝胆酸及中间体的合成方法，其特征在于，具体包括以下步骤：（1）将鹅去氧胆酸加入到溶剂中，然后加入水，再加入NBS，搅拌均匀，反应结束后加入饱和的亚硫酸钠溶液，回收溶剂，过滤，烘干，得中间体1；（2）将步骤（1）制得的中间体1加入到甲醇中，然后加入催化剂，加热回流，TLC中控跟踪，反应完毕后，冷却至室温，用饱和的碳酸氢钠调PH至7，减压蒸出溶剂，过滤，得中间体2；（3）将步骤（2）制得的中间体2加入到溶剂中，然后加入碘化钠和碱，然后滴加羟基保护试剂，升温反应，中控跟踪，反应完毕后，加入水，分层，有机层浓缩至干，得到中间体3，直接进入下一步反应；（4）将步骤（3）得到的中间体3、乙醛加入到溶剂中，降温至‑80‑‑60℃，然后滴加路易斯酸，滴加完毕保温‑80‑‑60℃反应2个小时，然后在‑20‑70℃反应2个小时，反应完毕后，加入饱和碳酸氢钠溶液，水层用DCM萃取，分出有机相，用饱和食盐水洗涤，浓缩至干，得黄色油状物中间体4；（5）将催化剂和中间体4加入到溶剂中，通入氢气反应，中控跟踪，反应完毕后过滤，滤液浓缩至干，得到黄色油状物中间体5；（6）将步骤（5）得到的中间体5和水解催化剂加入到溶剂中，升温回流反应，中控跟踪，反应完毕后，减压蒸出溶剂，将反应液加入到水中，用盐酸调节PH至1，析出白色固体，过滤，干燥得中间体6；（7）将中间体6加入到氢氧化钠溶液中，升温回流，分批加入还原剂，保温回流反应，中控跟踪，反应完毕后，冷却至室温，用稀盐酸调PH至1，析出固体，干燥，用乙酸乙酯重结晶，得白色固体奥贝胆酸。...

【技术特征摘要】
1.一种奥贝胆酸及中间体的合成方法，其特征在于，具体包括以下步骤：（1）将鹅去氧胆酸加入到溶剂中，然后加入水，再加入NBS，搅拌均匀，反应结束后加入饱和的亚硫酸钠溶液，回收溶剂，过滤，烘干，得中间体1；（2）将步骤（1）制得的中间体1加入到甲醇中，然后加入催化剂，加热回流，TLC中控跟踪，反应完毕后，冷却至室温，用饱和的碳酸氢钠调PH至7，减压蒸出溶剂，过滤，得中间体2；（3）将步骤（2）制得的中间体2加入到溶剂中，然后加入碘化钠和碱，然后滴加羟基保护试剂，升温反应，中控跟踪，反应完毕后，加入水，分层，有机层浓缩至干，得到中间体3，直接进入下一步反应；（4）将步骤（3）得到的中间体3、乙醛加入到溶剂中，降温至-80--60℃，然后滴加路易斯酸，滴加完毕保温-80--60℃反应2个小时，然后在-20-70℃反应2个小时，反应完毕后，加入饱和碳酸氢钠溶液，水层用DCM萃取，分出有机相，用饱和食盐水洗涤，浓缩至干，得黄色油状物中间体4；（5）将催化剂和中间体4加入到溶剂中，通入氢气反应，中控跟踪，反应完毕后过滤，滤液浓缩至干，得到黄色油状物中间体5；（6）将步骤（5）得到的中间体5和水解催化剂加入到溶剂中，升温回流反应，中控跟踪，反应完毕后，减压蒸出溶剂，将反应液加入到水中，用盐酸调节PH至1，析出白色固体，过滤，干燥得中间体6；（7）将中间体6加入到氢氧化钠溶液中，升温回流，分批加入还原剂，保温回流反应，中控跟踪，反应完毕后，冷却至室温，用稀盐酸调PH至1，析出固体，干燥，用乙酸乙酯重结晶，得白色固体奥贝胆酸...

【专利技术属性】
技术研发人员：王坤鹏，杨阳，张有成，陈晨，虎志洪，梅俊明，
申请(专利权)人：南京法恩化学有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏,32