一种夫西地酸化学修饰物及其制备方法和应用技术

本发明专利技术属于药物化学小分子结构修饰医药技术领域，公开了一种夫西地酸化学修饰物及其制备方法和应用。所述夫西地酸化学修饰物的化学结构式如下所示：

Chemical modification of Fu's acid and its preparation method and Application

The invention belongs to the field of medicine chemical small molecule structure modification medicine technology, discloses a chemical modification of Fu Xi's acid and its preparation method and application. The chemical structure of the chemical modifier of the Fu Xi's acid is as follows:

【技术实现步骤摘要】
一种夫西地酸化学修饰物及其制备方法和应用
本专利技术属于药物化学小分子结构修饰领域，更具体地，涉及一种夫西地酸化学修饰物及其制备方法和应用。
技术介绍
由夫西地酸制备成的夫西地酸乳膏或夫西地酸钠等是一种市场上被广泛使用的天然抗菌类药物，夫西地酸的化学结构式如式2所示：夫西地酸主要常见的药物剂型为抗菌乳膏、片剂、眼药水和注射液等。夫西地酸是一种具有甾体骨架结构的抗生素，于1962年由丹麦利澳制药公司从真菌中首次提取出来，其化学结构与孢菌素P想类似，主要通过抑制细菌蛋白质的合成而起到的抗菌作用。夫西地酸对一系列革兰氏阳性菌有强大的抗菌作用，特别对金黄色葡萄球菌(耐青霉素、链霉素、红霉素和氯霉素)的菌株有很高的抗菌活性，多种葡萄球菌的菌株均对本产品高度敏感。在临床使用上，夫西地酸与其它抗菌药物之间无交叉耐药性。而且夫西地酸有着极好的组织渗透能力，能够在机体内广泛分布。临床上非常重视的是夫西地酸不仅要在血液供应丰富的组织中有高浓度的存在，而且在血管分布较少的组织内同样有着一定的浓度药品。目前已知在血液、脓液、脑脓肿和眼内等人体组织，夫西地酸能够存在的浓度均大于对葡萄球菌的最小抑菌浓度；同时该药物在体内为肝脏代谢，基本不会经过肾脏主要通过胆汁排出。在毒性方面，夫西地酸的毒性极低，在与其它的抗菌药物使用上无交叉过敏性，因此，该药物对于其它抗菌素有过敏禁忌的病人可以正常使用，如对青霉素或者其它抗菌素敏感的患者。此外，需要注意的是夫西地酸可能因为静脉注射而导致的血栓性静脉炎和静脉痉挛，过敏现象非常罕见。曾有个别报道过有患者因大剂量静脉注射后出现的可逆性黄疸，这时停止给药，则血清胆红素会恢复正常。目前，在国内外市场上有着很多类型的抗菌类的抗生素药物，但是同时由于抗生素药物的滥用，从而导致出现很多具有耐药性的超级细菌，还有不少因为各种细菌感染从而导致的各种炎症感染等问题，严重影响着人类健康安全。基于此，夫西地酸及其衍生物的研究并开发出具有高效抑制细菌，特别能够解决对于一些已知的耐药性的超级细菌，能成为更加广谱抗菌药物以及多种由于细菌感染而出现的炎症等健康问题迫切需要有相关重大突破。因此，以市场应用为基础的此类夫西地酸的药物具有很好的发展前景。
技术实现思路
本专利技术的目的是为了克服现有技术存在的缺陷，提供一种夫西地酸化学修饰物。该夫西地酸化学修饰物具有更高效且具有重大潜力价值的抗菌活性。本专利技术的另一目的在于提供上述夫西地酸化学修饰物的制备方法。该方法以夫西地酸作为原料，对于夫西地酸具有生物活性的C-3上羟基进行修饰改造，主要为环类取代的夫西地酸衍生物，其中有带有单取代或多取代基团的苯环、含有单取代或多取代基团的噻吩环和含有单取代或多取代基团的呋喃环。本专利技术的再一目的在于提供上述夫西地酸化学修饰物的应用。本专利技术上述目的通过以下技术方案予以实现：一种夫西地酸化学修饰物的化学结构式1所示：其中，R为含有单取代或者多取代的芳环类基团。优选地，所述芳环类基团为含有苯环和/或噻吩环的芳环类基团，或者含有呋喃环的芳环类基团。更为优选地，所述含有苯环和/或噻吩环的芳环类基团的分子结构式为：更为优选地，所述含有呋喃环的芳环类基团的分子结构式为上述夫西地酸化学修饰物的制备方法，包括如下具体步骤：S1.将夫西地酸和4-二甲氨基吡啶混合后，通入氮气排除空气；S2.在氮气保护下，在步骤S1的混合物中加入无水二氯甲烷，搅拌待其完全溶解后，加入干燥后的吡啶后搅拌，再加入环类甲酰氯，发生酯化反应2～3h；S3.以TLC检测反应终点，反应完毕后通过洗涤萃取干燥得到夫西地酸化学修饰物的粗产物，再通过硅胶柱层析纯化，得到夫西地酸化学修饰物。优选地，步骤S1中所述夫西地酸和4-二甲氨基吡啶的物质的量比为1：(1～3)。优选地，步骤S2中所述夫西地酸、4-二甲氨基吡啶和吡啶的物质的量比为1：(1～3)：(1～3)，所述夫西地酸和环类甲酰氯的物质的量比为1：(1～3)。优选地，步骤S2中所述搅拌的是时间为15～60min。所述的夫西地酸化学修饰物在制备细菌抑制剂领域中的应用。优选地，所述细菌抑制剂中的细菌为革兰氏阳性菌和/或革兰氏阴性菌。另外，所述的夫西地酸化学修饰物在制备预防、抑制、控制和/或治疗细菌感染方面的应用。再者，所述的夫西地酸化学修饰物在食品饮品安全方面和/或器械消毒领域中的应用。与现有技术相比，本专利技术具有以下有益效果：1.本专利技术对天然产物夫西地酸进行化学修饰，得到一系列夫西地酸化学修饰物，具备制备方法简单，合成产率高，所得的夫西地酸进行化学修饰应用范围广。经过抗菌性的药理实验表明，大部分环状取代基夫西地酸衍生物具有优异的抑制细菌活性(如金黄色葡萄球菌、白色葡萄球菌和表皮葡萄球菌)的作用，特别是部分夫西地酸芳基环状类衍生物具有等同或者高于夫西地酸原料的抗菌活性，表明该夫西地酸衍生物可以应用于制备预防、控制和治疗细菌感染的药品；因此，可以说明含有噻吩类结构的夫西地酸修饰物可能具有重大的潜在抗菌活性价值。该位点修饰化学修饰物的抗菌活性要高于夫西地酸母体的抗菌活性。2.本专利技术夫西地酸化学修饰物的抗菌活性实验证明了对于夫西地酸C-3上羟基进行的修饰改造，有助于该类药物生物活性的改变和提高，具有等同或者高于夫西地酸的生物抗菌活性。附图说明图1为夫西地酸化学修饰物FA-E-01的分子结构式。图2为夫西地酸化学修饰物FA-E-02的分子结构式。图3为夫西地酸化学修饰物FA-E-03的分子结构式。图4为夫西地酸化学修饰物FA-E-04的分子结构式。图5为夫西地酸化学修饰物FA-E-05的分子结构式。图6为夫西地酸化学修饰物FA-E-06的分子结构式。图7为夫西地酸化学修饰物FA-E-07的分子结构式。图8为夫西地酸化学修饰物FA-E-08的分子结构式。图9为夫西地酸化学修饰物FA-E-09的分子结构式。图10为夫西地酸化学修饰物FA-E-10的分子结构式。图11为夫西地酸化学修饰物FA-E-11的分子结构式。图12为夫西地酸化学修饰物FA-E-12的分子结构式。图13为夫西地酸化学修饰物FA-E-13的分子结构式。图14为夫西地酸化学修饰物FA-E-14的分子结构式。图15为夫西地酸化学修饰物FA-E-15的分子结构式。图16为夫西地酸化学修饰物FA-E-16的分子结构式。图17为夫西地酸化学修饰物FA-E-17的分子结构式。图18为夫西地酸化学修饰物FA-E-18的分子结构式。图19为夫西地酸化学修饰物FA-E-19的分子结构式。图20为夫西地酸化学修饰物FA-E-20的分子结构式。图21为夫西地酸化学修饰物的分子结构式。具体实施方式下面结合具体实施例进一步说明本专利技术的内容，但不应理解为对本专利技术的限制。若未特别指明，实施例中所用的技术手段为本领域技术人员所熟知的常规手段。除非特别说明，本专利技术采用的试剂、方法和设备为本
常规试剂、方法和设备。实施例1夫西地酸化学修饰物(FA-E-01)的制备首先称取300mg(0.581mmol)的夫西地酸和142mg(1.161mmol)的4-二甲氨基吡啶(DMAP)于50mL含磁子的圆底烧瓶中，在氮气保护的条件下，量取10mL超干的无水二氯甲烷于烧瓶中，在室温及氮气保护条件下，搅拌约15min待其完全溶解后，用注射器加入本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种夫西地酸化学修饰物，其特征在于，所述夫西地酸化学修饰物的化学结构式1所示：

【技术特征摘要】
1.一种夫西地酸化学修饰物，其特征在于，所述夫西地酸化学修饰物的化学结构式1所示：其中，R为含有单取代或者多取代的芳环类基团。2.根据权利要求1中所述夫西地酸化学修饰物，其特征在于，所述芳环类基团为含有苯环和/或噻吩环的芳环类基团，或者含有呋喃环的芳环类基团。3.根据权利要求2中所述夫西地酸化学修饰物，其特征在于，所述含有苯环和/或噻吩环的芳环类基团的分子结构式为：所述含有呋喃环的芳环类基团的分子结构式为：4.根据权利要求1-3任一项所述夫西地酸化学修饰物的制备方法，其特征在于，包括如下具体步骤：S1.将夫西地酸和4-二甲氨基吡啶混合后，通入氮气排除空气；S2.在氮气保护下，在步骤S1的混合物中加入无水二氯甲烷，搅拌待其完全溶解后，加入干燥后的吡啶后搅拌，再加入环类甲酰氯，发生酯化反应2～3h；S3.以TLC检测反应终点，反应完毕后通过洗涤萃取干燥得到夫西地酸化学修饰物的粗产物，再通过...

【专利技术属性】
技术研发人员：赵肃清，张炳杰，吴盼盼，钟颖颖，梁汉英，张春国，江政云，方颖林，高美婷，杨洋，朱秋雁，
申请(专利权)人：广东工业大学，
类型：发明
国别省市：广东,44