一种制备夫西地酸乳膏的方法技术

本发明专利技术公开了一种制备包含夫西地酸的皮肤用乳膏的方法，所述夫西地酸由作为起始原料的夫西地酸钠原位形成，其中所述夫西地酸钠在用惰性气体，优选氮气的无氧环境下转变为夫西地酸。本发明专利技术方法制备的乳膏比含夫西地酸的常规乳膏具有更高的保存期限稳定性和更细的ＡＰＩ粒径。本发明专利技术方法制备的乳膏在乳膏基质中包含已从夫西地酸钠原位形成的夫西地酸作为ＡＰＩ，所述乳膏基质包含防腐剂、酸、共溶剂、乳化剂和蜡质材料，以及水，优选纯净水。由本发明专利技术方法制备的乳膏进一步可选地包括选自包括缓冲剂、抗氧化剂、螯合剂和湿润剂或它们的任意组合的组的成分。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及原发和继发细菌性皮肤感染，特别地，涉及制备用于治疗这些感染的乳膏的制备方法，包含夫西地酸的所述乳膏已使用夫西地酸钠作为起始活性药物成分 (API)原位产生。
技术介绍
包括局部和全身的多种治疗适用于由敏感性革兰氏阳性生物体如金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、链球菌(Streptococcus spp)等引起的原发和继发细菌性皮肤感染。局部和全身细菌性感染治疗组合物通常应用至少一种活性药物成分(API)以及基质组分。在乳膏形式中，API通常包括抗生素/抗菌药，如夫西地酸等。在当前可用的夫西地酸乳膏中，细粉末形式的夫西地酸用作API的来源。小粒径通过提供大的比表面积和渗透增加其与皮肤的接触，且在施用至皮肤时提供平滑感。然而， 小尺寸夫西地酸颗粒的严重缺点是其显示出的巨大表面积在乳膏的制备、处理和加工期间与分子氧接触并反应。这严重影响其化学稳定性且导致最终乳膏制剂中API (夫西地酸) 的效力迅速降低。因氧化引起的降解是当前夫西地酸乳膏不稳定性的主要原因。表1显示了当分析在7. 7 %和11 %范围内的氧和室温至45°C下暴露3个月时，API样品(夫西地酸) 中的降解。已知作为原料API的夫西地酸暴露于氧的时间越长，稳定制剂中夫西地酸的限制越大。然而，对于一段时间内夫西地酸的稳定性没有公开的数据。作为夫西地酸的另一种选择，已知夫西地酸钠被用于制备用于局部施用的皮肤用药物。然而，它们是软膏而非乳膏的形式。软膏相比于乳膏的缺点是公知的，且对于局部施用通常优选使用乳膏而非软膏。夫西地酸作为API的一些方面是已知的 其是不耐热的 其可用于乳膏制剂 其可通过将夫西地酸钠溶于水相并向溶液中加入酸使夫西地酸沉淀来从夫西地酸钠获得。然而，夫西地酸沉淀物难以加工为乳膏形式，第一个原因是其粗糙和不均勻的粒径，第二个原因是从湿饼重新获得夫西地酸涉及干燥和进一步处理，这使得夫西地酸因暴露于氧而被破坏。夫西地酸乳膏中API的稳定性因夫西地酸的不耐热性质而不可靠包含夫西地酸药物抗氧化的稳定化包括在制备和储存期间遵守大量严格的预防步骤。这些包括 将药物容器中的氧替换为惰性气体如氮气、二氧化碳、氦气等。 避免使药物接触催化氧化的重金属离子， 在加工前，将API在其保存限期内在低温下储存。实践中，这是指在如API制备以及储存期间更严格的控制(通常在其保存期限内将其储存在2°C至8°C的密封容器中)。因此，需要提供，其中特别是在乳膏制备时，夫西地酸将比常规乳膏中夫西地酸的稳定性更高，且在其保存期限内以可接受的水平保持其稳定性。
技术实现思路
因此，本专利技术的目的之一是提供制备乳膏的方法，所述乳膏包括夫西地酸作为活性API，但在其保存期限内具有比使用其它方法制备的夫西地酸更高的API稳定性。本专利技术公开了制备包含夫西地酸的皮肤用乳膏的方法，所述夫西地酸从作为起始原料的夫西地酸钠原位形成，其中夫西地酸钠在使用惰性气体，优选氮气产生的无氧环境下转变为夫西地酸。本专利技术方法制备的乳膏比含夫西地酸的常规乳膏具有更高的保存期限稳定性和更细的API粒径。本专利技术方法制备的乳膏在乳膏基质中包含已从夫西地酸钠原位形成的夫西地酸作为API，所述乳膏基质包含防腐剂、酸、共溶剂、乳化剂和蜡质材料以及水，优选纯净水。由本专利技术方法制备的乳膏进一步可选地包括选自包括缓冲剂、抗氧化剂、 螯合剂和湿润剂或它们的任意组合的组的成分。具体实施例方式我们之前讨论了具有夫西地酸和夫西地酸钠作为API的局部制剂的已知方面。从目前的知识可以得出-没有包含使用夫西地酸钠作为起始API制得的夫西地酸的乳膏。-作为API的夫西地酸钠的稳定性没有公开的数据。-不认为夫西地酸钠作为API本质上比夫西地酸更稳定。面对这种情况，令人惊奇地发现夫西地酸钠作为API比夫西地酸更稳定，且夫西地酸比夫西地酸钠分解更快。作为API的夫西地酸钠的稳定性没有公开的数据。申请人对夫西地酸钠进行实验以评估其稳定性。从表2可见在室温至45°C范围内，夫西地酸钠的降解率在2. 45%至6% 之间。表1和2也显示出夫西地酸和夫西地酸钠作为原始API的稳定性之间的比较。研究使用申请人开发的内部HPLC方法进行，申请人相信其是真实的稳定性显示方法，这与英国药典(BP)中提示的滴定方法相反。这是因为BP方法无法区分完整API和降解形式。夫西地酸的稳定性分析表1 通过稳定性显示HPLC方法和滴定方法进行的3个月时长的夫西地酸(API) 分析结果权利要求1.，所述方法包括使用夫西地酸钠作为原始活性药物成分，和在乳膏基质中将所述夫西地酸钠在无氧环境下原位转变为夫西地酸的步骤。2.一种如权利要求1所述的制备夫西地酸乳膏的方法，其中所述乳膏基质包含防腐剂、酸、共溶剂、乳化剂和蜡质材料以及水，优选纯净水。3.—种如权利要求1所述的制备夫西地酸乳膏的方法，其中所述使用夫西地酸钠作为原始活性药物成分，和在乳膏基质中将所述夫西地酸钠在无氧环境下原位转变为夫西地酸的步骤包括a.在水相容器中将20%(w/w)至75% (w/w)、优选35% (w/w)至50% (w/w)、更优选 40% (w/w)至43% (w/w)的纯净水加热至70°C至80°C，b.向所述水相容器中加入防腐剂，所述防腐剂选自包括尼泊金甲酯、尼泊金丙酯、氯甲酚、山梨酸钾、苯甲酸等任一种或它们任意组合的组，且含量为0.05% (w/w)至0.5% (w/ w)、优选0.3% (w/w)、更优选0.2% (w/w)，更优选苯甲酸，c.使用搅拌器以10至50RPM混合所得混合物，并保持所述混合物温度在70°C至80°C，d.向油相容器中加入蜡质材料并将所述蜡加热至70°C至80°C以熔化，所述蜡质材料选自包括白色软石蜡、液体石蜡、硬石蜡等任一种或它们任意组合的组，且含量为5% (w/ w)至 20% (w/w)、优选 15% (w/w)、更优选 12. 5% (w/w)，e.向所述油相容器中加入初级乳化剂和可选地次级乳化剂，并充分混合所得混合物， 优选使用搅动器在10至50RPM下充分混合所述混合物，并保持所述混合物温度在70°C至 80°C，所述初级乳化剂优选是非离子表面活性剂的形式，含量为(w/w)至15% (w/w)，优选15% (w/w)，更优选12. 5% (w/w)，且选自包括鲸蜡硬脂醇、聚西托醇-1000中的任一种或它们的组合的组，优选鲸蜡硬脂醇，所述次级乳化剂选自包括聚山梨酸酯-80、司盘-80 等的组，优选聚山梨酸酯-80，且含量为1至5% w/w、更优选2% w/w,f.在-1000至-300mm汞柱的真空和70°C至80°C下，将所述水相和油相容器的内容物转移至混合容器并充分混合所得混合物，优选使用搅拌器以10至50RPM充分混合所述混合物以形成乳液，g.优选通过循环来自优选8°C至15°C下混合容器套中冷却塔的冷水，将所述乳液冷却至 45°C，h.在API容器中，加入共溶剂，使所述API容器的内容物经历惰性气体吹洗，将所述夫西地酸钠加入到所述混合物中，并将所述夫西地酸钠溶解在所述混合物中，所述共溶剂选自包括丙二醇、己二醇、聚乙二醇-400等任一种或它们任意组合的组，优选丙二醇，且含量为5% (w/w) M 40% (w/w本文档来自技高网...

【技术保护点】
１．一种制备夫西地酸乳膏的方法，所述方法包括使用夫西地酸钠作为原始活性药物成分，和在乳膏基质中将所述夫西地酸钠在无氧环境下原位转变为夫西地酸的步骤。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：苏鲁·苏布拉马尼·瓦南加穆迪，
申请(专利权)人：苏鲁·苏布拉马尼·瓦南加穆迪，
类型：发明
国别省市：IN