本发明专利技术涉及一种难溶性药物10-羟基喜树碱(HCPT)的给药体系及其制备方法。本发明专利技术利用海藻酸盐在碱性条件下溶解HCPT，然后向制备的均一含HCPT乳液中加入酸性氯化钙细乳液进行交联固化，在乳滴固化的同时，实现HCPT构象部分转化，即析晶，再用酸性壳聚糖溶液或酸性壳聚糖衍生物进行第二步固化，以使HCPT进一步析晶。利用该方法制得的产品为一种装载有HCPT的尺寸均一、分散稳定的海藻酸盐壳聚糖复合微球或微囊给药体系。该体系中纳微球粒径均一、分散稳定，且纳微球中的药物以闭环药物纳米晶的形式存在其中，可实现难溶药物溶解度的增加和生物利用度的提高，并有效提高了难溶药物的包埋率。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种纳微给药体系及其制备方法，具体涉及一种难溶性药物10-羟基喜树碱(HCPT)的纳微给药体系及其制备方法。
技术介绍
随着药物高通量筛选技术的发展，有大量应用于重大疾病治疗的活性化合物被筛选出来，但大多因分子量高、疏水性强导致溶解性差，无法进入临床应用。因此，提高难溶性药物的溶解度和生物利用度一直是药学研究的热点。目前常用的方法有脂质体包埋物、固体分散体、环糊精包合物。但这些方法存在载药量低、制备工艺复杂及稳定性较差、药物释放速度缓慢等问题。10-羟基喜树碱药物是一种典型的高效但难溶的抗肿瘤药物，其载体材料以脂质体为主，该类药物是以DNA拓扑异构酶I (Top I)为作用靶标，抑制生物体内DNA的合成，从而发挥抗肿瘤作用，是所有天然及合成的喜树碱类似物中活性最高的化合物。10-羟基喜树碱在治疗肿瘤方面具有较好的疗效和较低的毒副作用，并且与其他常用抗癌药物无交叉耐药性，但由于其在血管中易聚集和堵塞，导致临床中无法对患者进行静脉注射给药。目前，市场上利用碱溶液将其内酯环打开，形成可溶性羧酸钠盐注射剂应用于临床，但内酯环结构已被证明是喜树碱类药物作用于靶酶(Top I)的必要结构，因而这种开环结构使得HCPT药效显著降低。一方面是10-羟基喜树碱在治疗中的优异的使用性能，而另一方面却是由于其自身的难溶性的特性导致其在实际使用中的诸多限制，如何使这种药物发挥更大的临床价值，成为当今医药领域研究的一个重要课题。由于脂质体包埋物、固体分散体、环糊精包合物给药方法存在的诸多缺点，因此，将难溶性药物10-羟基喜树碱纳米化，即将药物包埋或分散在纳微载体的内部，作为一类新型的药物载体而备受关注。难溶性药物10-羟基喜树碱与纳微载体形成固体分散体后，药物以微晶态存在，具有很大的分散度，给药后可使药物的溶出速度加快，使其变得容易吸收，大大提高难溶性药物10-羟基喜树碱的溶解性；另外，10-羟基喜树碱纳米化所得到的纳米粒由于比表面积高而使其具有优良的粘附性，大大增加药物颗粒的比表面积，使之与组织的接触面积增大，从而提高药效和药物的生物利用度，纳米化药物容易透过血管和组织屏障，因此也可增强药物的靶向性。CN 1167469C公开了一种羟基喜树碱聚乳酸纳米粒的制备方法。通过表面活性剂处理羟基喜树碱蒸馏水溶液；该水溶液加碱调节PH值为7. 5 12. 0，通过超声波处理后冷却至0°C 10°C，将聚乳酸的有机溶剂溶液加入到羟基喜树碱水溶液中，混合溶液在 45°C 70°C的水浴中搅拌后，将搅拌后得到的沉淀物高速离心分离水洗后，再离心分离得羟基喜树碱纳米粒。CN 114(^62C公开了一种羟基喜树碱葡聚糖纳米粒的制备方法。取葡聚糖1 IOOmg用蒸馏水溶解完后，用碱调节pH值8 12，将上述溶液加入丙酮或三氯甲烷搅拌；将羟基喜树碱水溶液加碱调pH值9 10，将羟基喜树碱液体加入葡聚糖有机溶剂的溶液中，加碱调PH值11 12 ；再用盐酸调pH值，4 8，进行超声波处理1 10分钟后，高速离心弃去上清液，加新鲜蒸馏水洗涤二次，得羟基喜树碱葡聚糖纳米粒。CN 102198101A公开了 10-羟基喜树碱隐形纳米粒缓释制剂及其制备方法，10-羟基喜树碱与药物载体的质量比为1 2 20。制备方法为将10-羟基喜树碱与药物载体按 1 O 20)的质量比在有机溶剂中溶解，得溶液A ；将溶液A转移到透析袋内进行透析； 将所得悬浮液冻干得10-羟基喜树碱隐形纳米粒缓释制剂。在上述文献中纳微载体的制备方法为机械搅拌法、均质乳化法或超声乳化法等， 乳液制备过程会产生很高的剪切力，其分散过程非常剧烈，导致液滴反复破碎、聚并、造成粒径不均一、不可控、重复性差、载药量低、靶向性差等问题，进而造成治疗重复性差的问题，使其应用受限。而且，喜树碱一般需要纳米化后进行包埋，而制备分散性好的纳米晶是一个关键难点。
技术实现思路
针对现有技术的不足，本专利技术的目的之一在于提供，本专利技术不需事先制备纳米晶，并且可提高药物溶解度和生物利用度。本专利技术所述的制备方法，包括以下步骤1)含药乳滴的制备将海藻酸盐、10-羟基喜树碱溶于碱性水溶液中制备成为水相(W)，将所述水相与含乳化剂的油相(0)混合，制备油包水型(W/0型)预乳液；将所述W/ 0型预乳液处理得到尺寸均一的W/0型乳液；2)乳滴固化和10-羟基喜树碱析晶分两步进行第一步先向步骤1)中尺寸均一的W/0型乳液中加入固化液，在乳滴固化成凝胶纳微球的同时，实现10-羟基喜树碱构象的部分转化，即析晶；第二步将得到的含10-羟基喜树碱的凝胶微球悬浮于固化液中进行第二步交联固化，同时使HCPT得到进一步析晶，获得含闭环形式10-羟基喜树碱纳米晶的纳微球；3)将步骤2)所得纳微球洗涤干燥制成成品。其中含药乳滴的制备过程中所述水相PH值范围为7. 5 10. 0，优选8. 0 9. 0。作为优选，所述海藻酸盐的浓度为0. 3wt% 5.0wt%，进一步优选0. 5wt% 2. Owt % ； 10-羟基喜树碱与海藻酸盐质量配比为1.5 1 1 20，进一步优选1 2 1 15。作为优选，所述的油相为常温下呈液体状且与水不互溶的油性物质，优选为液体石蜡、石油醚、橄榄油、棉子油、豆油、葵花子油、烷类碳氢化合物、或上述至少两种以上的混合物，进一步优选为液体石蜡和石油醚的混合物，特别优选液体石蜡和石油醚混合比例范围为1 1 1 5，更优选液体石蜡和石油醚混合比例范围为1 1 1 3。作为优选，所述的乳化剂为油溶性，优选为失水山梨醇倍半油酸酯(ArlaCe183)、 P0-500、P0-310、聚氧乙烯氢化蓖麻油、失水山梨醇三油酸酯(司班85)、失水山梨醇单油酸酯(司班80)、失水山梨醇三硬脂酸酯(司班65)、亲油-亲水嵌段共聚物、或上述至少两种以上的混合物，进一步优选乳化剂的浓度为0. 5wt% 20wt%，特别优选乳化剂的浓度为 0. 5wt% IOwt %。作为优选，所述的油包水型(W/0型)预乳液是通过采用均相乳化器或超声波乳化器制得的。作为优选，所述的尺寸均一的W/0型乳液是通过将W/0型预乳液在较高压力作用下反复压过微孔膜得到的。针对传统乳化方法的不足，本专利技术采用了粒径均一可控的纳微载体制备方法-快速膜乳化法，其具有液滴单分散性及稳定性好、制备过程温和、能耗低、 易于规模化生产等优势，而粒径均一，则药物的溶出速率稳定，并可以提高药物在体内的吸收，进而提高药效和生物利用度；粒径可控则可以解决重复性差等问题，进一步提高药效和生物利用度。这可以有效解决因粒径不均一不可控所带来的纳微载体制备重复性差和载药量低的关键问题。作为优选，所述的含药乳滴，水相(W)与油相(0)体积比为1 20 1 50，优选为 1 30 1 40。其中乳滴固化和10-羟基喜树碱析晶中两步交联固化的温度均为4°C 50°C，进一步优选4°C 40°C。作为优选，两步的交联固化时间均为Ih 8h，进一步优选Ih 他。作为优选，第一步所述固化液为酸性氯化钙水溶液的细乳液，优选酸性氯化钙水溶液浓度为0. ImoL/L 1. OmoL/L, pH值范围为2. 0 6. 0。作为优选，第二步所述固化液为壳聚糖酸性水溶液或壳聚本文档来自技高网...
【技术保护点】
１．一种１０－羟基喜树碱的给药体系的制备方法，包括以下步骤：１）含药乳滴的制备：将海藻酸盐、１０－羟基喜树碱溶于碱性水溶液中制备成为水相（Ｗ），将所述水相与含乳化剂的油相（Ｏ）混合，制备油包水型（Ｗ／Ｏ型）预乳液；将所述Ｗ／Ｏ型预乳液处理得到尺寸均一的Ｗ／Ｏ型乳液；２）乳滴固化和１０－羟基喜树碱析晶：分两步进行：第一步先向步骤１）中尺寸均一的Ｗ／Ｏ型乳液中加入固化液，在乳滴固化成凝胶纳微球的同时，实现１０－羟基喜树碱构象的部分转化，即析晶；第二步将得到的含１０－羟基喜树碱的凝胶微球悬浮于固化液中进行第二步交联固化，同时使ＨＣＰＴ得到进一步析晶，获得含闭环形式１０－羟基喜树碱纳米晶的纳微球；３）将步骤２）所得纳微球洗涤干燥制成成品。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：王连艳，马光辉，杨娟娟，张岳玲，杨婷媛，周炜清，
申请(专利权)人：中国科学院过程工程研究所，
类型：发明
国别省市：11
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