一种红霉素及其相关药物的新制剂及其制备方法技术

本发明专利技术涉及一种红霉素的新制剂的制备方法，其特征在于首先制备红霉素的素芯，然后逐一施加隔离层、保护层、隔离层、改良肠溶包衣材料层，从而形成一种具有在酸溶液(盐酸溶液9→1000)中有一定释放(溶出)特征的红霉素新类型的制剂。这种新制剂技术还可以广泛地适用于像红霉素那样口服后在胃中降解、或由于对胃部接触而产生刺激、呕吐等副作用，但同时又需要口服后快速达到血药峰值浓度的这类药物，例如大环内酯类的阿奇霉素等该类药物、硝基咪唑类的甲硝唑、替硝唑、抗病毒药物阿昔洛韦、祛痰类药物氯化铵、溴己新、抗疟疾药物氯喹、硝喹、青蒿素、双氢青蒿素、青蒿琥酯、伯氨喹、乙胺嘧啶等、抗阿米巴药物卡巴胂、依米丁等。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及红霉素(英文名称Erythromycin，分子式=C37H67NO13)的一种新的药物制剂以及这种药物制剂的制备方法。目的在于避免红霉素在胃酸中降解、降低红霉素对胃肠道的副反应，提高红霉素口服制剂的顺服性、降低红霉素口服制剂的生物利用度遭受损失的程度。本专利技术所涉及的
还含概类似于像红霉素那样在口服后在胃中降解、或由于对胃部接触而产生刺激、呕吐等副作用，但同时又需要口服后快速达到血药峰值浓度的这类药物，例如大环内酯类的阿齐霉素等该类药物、硝基咪唑类的甲硝唑、替硝唑、抗病毒药物阿昔洛韦、祛痰类药物氯化铵、溴己新、抗疟疾药物氯喹、硝喹、青蒿素、双氢青蒿素、青蒿琥酯、伯氨喹、乙胺嘧啶等、抗阿米巴药物卡巴胂、依米丁等的药物，采用与红霉素相同的本专利申请所提出的核心技术解决这类药物在胃中的降解、生物利用度偏低、或呕吐、刺激等副作用等问题，进一步提高这类药物的顺服性或/和进一步降低这类药物的口服制剂的生物利用度遭受损失的程度。
技术介绍
自1952年红霉素被发现以来，大环内酯类抗生素一直是公认的抗菌活性最强的一类抗生素，虽然用于临床已接近60年，且某些菌的耐药问题也相当突出，但由于它没有其他抗菌药的严重的毒副反应，是青霉素过敏者的替代药物，特别是对由链球(粪链球菌除外)、支原体、衣原体、军团菌等一些G+敏感菌引起感染仍是强有力的。因此长期以来大环内酯类在抗感染治疗中一直是临床抗感染基本药物之一，对构建人类健康的保障体系具有重要的战略意义。影响红霉素疗效的一个主要因素是红霉素在酸性条件下容易被降解失活而使红霉素的体内生物利用度遭受损失，以及红霉素刺激胃肠神经丛中乙酰胆碱的释放而产生胃肠运动增加由此造成的对胃肠道的副反应，最终导致顺服性差。为了解决上述问题，一个普遍的做法就是将红霉素制成肠溶制剂来避免胃酸对红霉素的降解作用以及对胃肠道的刺激所产生的副作用。然而，近年来对红霉素肠溶制剂的质量监控中发现，不同厂家的红霉素肠溶制剂对不同个体的生物利用度产生很大的差异，而最终导致疗效的不稳定。一个普遍的观点认为造成这种原因的是不同生产厂家的肠溶制剂的生产工艺存在问题。为了解决红霉素肠溶制剂中存在的质量问题，一些研究人员通过辅料的选择以及工艺参数的选择来试图解决红霉素肠溶制剂中存在的质量问题。尽管解决的方法各有特点，但最终总是局限在以红霉素肠溶制剂现有的质量标准中规定的体外溶出或释药特性来对所研究的红霉素肠溶制剂进行质量评定，所以截至到目前为止没有寻求到有效的保障红霉素口服制剂体内生物利用度好并兼顾对胃副作用小的良好解决办法。现有的红霉素肠溶制剂的质量标准中对红霉素体外溶出的控制是采用在盐酸溶液中(9 — 1000)2小时(或1小时)不释放(或释放量小于10% )，ρΗ6· 8的磷酸盐缓冲液中药物迅速释放完全(大于80%)。然而这种思路局限了研究人员的思维。这是因为受这种思路影响容易忽略了两个基本的因素，一个因素是体外的溶出(释放)特性不能表征体内的吸收特征；另一个因素是药物制剂的质量标准落后于药物制剂的创新。受这种思维的限制，所制备的肠溶红霉素制剂尽管可以回避在胃酸环境下的降解和减小对胃粘膜的刺激，但是难于保障红霉素在体内的有效吸收，尤其是在小肠上部的有效吸收，最终导致红霉素的体内达峰时间(Tmax)延迟一倍以上，以及造成最高血药浓度(Cmax)偏低，导致肠溶红霉素制剂的生物利用度偏低或因个体差异而波动偏大，最终导致红霉素口服制剂疗效的降低和不稳定。 本专利技术是从另外一个角度提出一种红霉素新制剂以及其制备方法，以求在解决减小红霉素对胃刺激的副作用以及回避胃酸对红霉素降解的同时，最大程度地保障红霉素口服制剂在体内的生物利用度免遭受损失。这种制备红霉素新制剂的新技术还可以用于大环内酯类的阿齐霉素等该类药物、硝基咪唑类的甲硝唑、替硝唑、抗病毒药物阿昔洛韦、祛痰类药物氯化铵、溴己新、抗疟疾药物氯喹、硝喹、青蒿素、双氢青蒿素、青蒿琥酯、伯氨喹、乙胺嘧啶等、抗阿米巴药物卡巴胂、依米丁等的药物新制剂的制备。
技术实现思路
大环内酯类药物是时间依赖型抗生素，红霉素口服之后的Tmax是在1小时左右。 红霉素不溶于水，对于难溶于水的药物，一般被理解为药物是通过肠壁上的脂溶性通道被机体吸收。根据文献报道，目前红霉素肠溶片的Tmax在5小时左右，肠溶微丸的Tmax在3小时左右，红霉素的肠溶制剂Tmax的时间被延迟，这就告诉我们红霉素肠溶制剂在体内的吸收部位被显著性下移了。显然有效地保障红霉素在通过幽门以后一进入小肠上部就开始被吸收，就有利于获得较为提前的药物达峰时间Tmax，从而保障红霉素在小肠上部拥有足够的被吸收时间，也就有利于获得较高的血药峰值浓度Cmax，这对保障红霉素的体内生物利用度显然是有利的。本专利技术研究小组的研究人员对《中国药典》(CP)、中国国家标准(部颁标准)和《美国药典》(USP)的红霉素肠溶制剂质量标准中的体外释放检测方法进行了对比分析。CP2005年版以前的红霉素肠溶片的体外释药要求是在酸溶液中(盐酸溶液 9 — 1000)2小时片剂的肠膜不得有裂缝(不得溶出)。转入磷酸盐缓冲液(pH6. 8)中45 分钟，溶出量不低于80%。部颁标准(WS1-XG-2002)红霉素肠溶微丸质量标准的体外释药要求是在酸溶液中(盐酸溶液9 — 1000)2小时后转入磷酸盐缓冲液(pH6. 8)中1小时，合并酸液和缓冲液的溶出量，总溶出量不低于85%。CP2010年版收录了红霉素肠溶胶囊(内容物为肠溶微丸或颗粒)的体外释药要求是在酸溶液中(盐酸溶液9 — 1000) 1小时释放量不得大于10%，转入磷酸盐缓冲液 (pH6. 8)中1小时，溶出量不低于80%。USP29版的红霉素肠溶胶囊采用(盐酸溶液5. 4 — 1000)的盐酸溶液1小时，不计算溶出量，然后转入磷酸盐缓冲液(PH6.8)中1小时，溶出量不低于80%。本专利技术研究小组的研究人员对上述药典标准的差异看到了一个细节，就是不断变化的红霉素肠溶质量标准逐步被迫放宽了红霉素的肠溶制剂在酸中释放(溶出)量，从不允许释放到允许适量释放(溶出)，到提高酸溶液的PH值后仍然允许有一定量的释放(溶出)。尤其是最新29版的USP，不仅对酸液中的溶出量不做检测，和最终缓冲溶液的溶出量降低到不低于80% (注意不是85%)，而且还降低了盐酸溶液的浓度，提高了酸溶液的PH 值。如果仍然维持原来低的PH环境，则USP标准的酸中溶出量势必增大。显然红霉素肠溶制剂质量标准中酸溶液溶出量的变化是一个红霉素肠溶制剂在酸溶液中的释放(溶出)量被逐步放宽的过程。 如上所述，肠溶片的Tmax为5小时左右，肠溶微丸的Tmax为3小时左右，两者的达峰时间产生了显著性提前，但仍落后于红霉素原料自身的TmaxI小时的指标。药品标准的变化间接地告诉我们，对于红霉素肠溶制剂来说，如果使红霉素肠溶制剂的体内达峰时间Tmax向红霉素自身的Tmax靠拢，这样前移Tmax就会保障获得高的体内Cmax，显然也就会扩大血药浓度曲线下的面积AUC，也就提高了红霉素肠溶制剂的体内生物利用度。红霉素肠溶片与红霉素肠溶微丸的Tmax、(；ax和AUC的变化证明了这一点。但是由于受到执行标准约束的观念限制，尽管文献报道目前已经上市的红霉本文档来自技高网...

【技术保护点】
１．一种红霉素新制剂及其制备方法，其特征在于由首先制备红霉素的素芯，然后逐一施加隔离层、保护层、隔离层、改良肠溶包衣材料层，从而形成一种具有在酸溶液（盐酸溶液９→１０００）中有一定释放（溶出），在ｐＨ６．８的磷酸盐缓冲液中释放（溶出）良好特征的红霉素的新类型的制剂，其中素芯由红霉素及增溶剂、润湿剂、崩解剂、抗氧剂组成；其中增溶剂首选十二烷基硫酸钠（ＳＤＳ）和吐温－８０；其中润湿剂首选ＰＥＧ４０００和ＰＥＧ６０００；其中崩解剂首选羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、低取代羟丙基纤维素、交联聚维酮，以及它们其中的一种或几种的混合物；其中抗氧剂首选维生素Ｃ；其中保护层为弱碱性材料或／和缓冲材料／或弱碱性材料和缓冲材料的混合物组成；其中弱碱性材料为碳酸氢钠、磷酸氢钠、磷酸氢二钠、乳酸钠、乙酸钠等，首选碳酸氢钠；其中缓冲材料为磷酸铝、蒙脱石、维生素Ｋ１、维生素Ｂ６，首选蒙脱石微粉或蒙脱石微粉与弱碱性材料两者的混合物组成，其中保护层中弱碱性材料或缓冲材料或弱碱性材料与缓冲材料的混合物与红霉素的比例一般选择弱碱性材料或缓冲材料或弱碱性材料与缓冲材料的混合物∶红霉素＝０．１～３．０∶１的关系，较佳为０．５～１．５∶１，最佳为０．５～１∶１；其中保护层优选碳酸氢钠或蒙脱石微粉／或两者的混合物，其中碳酸氢钠或蒙脱石微粉与红霉素的比例一般选择碳酸氢钠或蒙脱石微粉或两者的混合物∶红霉素＝０．１～３．０∶１的关系，较佳为０．５～１．５∶１，最佳为０．５～１∶１；其中隔离层为胃溶性包衣材料，首选胃溶型包衣预混剂、羟丙甲基纤维素、甲基纤维素、聚维酮、ＩＩＩ号丙烯酸树脂；其中改良肠溶包衣膜层由肠溶材料与改良剂组成；其中肠溶包衣材料为邻苯二甲酸醋酸纤维素及其衍生物、邻苯二甲酸酯类衍生物、丙烯酸－甲基丙烯酸类共聚物、聚甲基乙烯醚－马来酸酐共聚体等，例如羟丙甲基纤维素邻苯二甲酸酯、甲基丙烯酸－丙烯酸乙酯共聚物、甲基丙烯酸－丙烯酸甲酯共聚物、邻苯二甲酸的葡萄糖、邻苯二甲酸糊精、ＩＩ号丙烯酸树脂等，首选丙烯酸－甲基丙烯酸共聚物类的水分散体，甲基丙烯酸－丙烯酸乙酯共聚物（商品名ＭＡＥ　３０ＤＰ）、甲基丙烯酸－丙烯酸甲酯共聚物，次选非水分散体包衣材料邻苯二甲酸醋酸纤维素及其衍生物、邻苯二甲酸糖类衍生物、丙烯酸树脂；其中改良剂为纤维素衍生物类，甲基纤维素、羟丙甲基纤维素和水溶性材料类聚乙二醇、聚维酮、ＩＩＩ号丙烯酸树脂，首选纤维素衍生物类甲基纤维素、羟丙甲基纤维素。...

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：胡昌勤，和琳琳，刘英，李思思，高艺歌，
申请(专利权)人：胡昌勤，高艺歌，
类型：发明
国别省市：11