新的红霉素衍生物、其制备方法及其作为药物的应用技术

＊＊＊ （Ⅰ） 本发明专利技术涉及式（Ⅰ）化合物及其盐，其中Ａ和Ｂ与它们所连接的原子一起形成基团（ａ）：其中Ｒ↓［１］＝ＮＨ↓［２］、ＮＨ－烷基、ＮＨ－链烯基、ＮＨ－炔基、（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］Ａｒ、ＮＨ（ＮＨ↓［２］）↓［ｎ］Ａｒ或Ｎ＝ＣＨ（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］Ａｒ，Ａｒ＝任选取代的芳基或杂芳基；Ｒ↓［１］＝Ｈ，任选被一个或多个杂原子间隔、任选取代的烷基，任选取代的芳基或杂芳基。式（Ⅰ）化合物具有有效的抗菌性能。（*该技术在2018年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及新的红霉素衍生物、其制备方法及其作为药物的应用。本专利技术的主题为式(I)化合物及其酸的加成盐 其中A和B与它们所连接的原子一起形成基团 -R1代表NH2基团或含有多至18个碳原子的NH-烷基、NH-链烯基或NH-炔基，(CH2)nAr基团或NH(NH2)nAr或N＝CH(CH2)nAr基团，其中n代表包括1-6之间的整数，Ar代表任选取代的芳基或杂芳基，Z代表氢原子或含有多至18个碳原子的羧酸的其余部分，且R代表-氢原子，-含有至少一个氮原子并任选另一个杂原子的杂环基，该杂环可以为芳族或非芳族、饱和或非饱和、单环或双环，该杂环含有多至12个原子并任选在氮原子上被取代，-线性、支链或环状烷基、链烯基或炔基，上述基团含有多至18个碳原子并任选被一个或多个下列基团所取代·羟基，·卤素，·氰基，·硝基，·脒基，·胍基，·杂环基，如上述定义，·最多含有6个碳原子的烷氧基、链烯氧基或炔氧基，·最多含有6个碳原子的烷硫基、链烯硫基或炔硫基，所述硫原子任选被氧化成亚砜或砜，·芳基、芳烷基，·芳氧基、芳烷氧基，·芳硫基、芳烷硫基，所述硫原子任选被氧化为亚砜或砜，· 其中R’1和R’2相同或不同，代表氢原子，含有多至18个碳原子的线性、支链或环状烷基、链烯基或炔基，芳基或芳烷基，这些R’1和R’2基团的每一个可任选被一个或多个下列基团所取代羟基，含有多至8个碳原子的烷氧基、链烯氧基、炔氧基、烷硫基、链烯硫基或炔硫基，氨基，含有多至4个碳原子的一烷氨基，含有多至8个碳原子的二烷氨基，氰基，游离的、酯化的或盐化的羧基，含有多至8个碳原子的酰基或氨基甲酰基，被其中alc代表含有多至4个碳原子的烷基的Si(alc)3或Si(Oalc)3取代，被如前所定义的杂环基取代，或者R’1和R’2与它们所连接的氮原子一起形成含有多至12个原子的芳族或非芳族、饱和或非饱和的单或双环杂环基，该杂环可任选含有另一个杂原子。·季铵基团，·1，2-环氧乙基或2，2-二甲基1，2-环氧乙基或上述基团被亲核试剂开环后所产生的基团， 其中B1代表最多具有6个碳原子的烷基或烷氧基，或芳基、芳烷基、芳氧基或芳烷氧基，·游离的或被保护的甲酰基，游离的、酯化的或盐化的羧基，硫代氰酸酯，酰基或氨基甲酰基，·(CH2)nR’，R’代表氨基酸的其余部分，n代表包括0-6之间的整数。作为本专利技术衍生物与无机酸或有机酸的加成盐的实例，这里可以提及的形成盐的酸包括乙酸、丙酸、三氟乙酸、马来酸、酒石酸、甲磺酸、苯磺酸、对-甲苯磺酸、盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、磷酸和特别是硬脂酸、乙基琥珀酸或月桂基硫酸。在本专利技术产物的定义中-杂环基优选吡咯基、吡咯烷基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哌啶基、哌嗪基、奎宁环基、噁唑基、异噁唑基、吗啉基、吲哚基、咪唑基、苯并咪唑基、三唑基、噻唑基、氮杂环丁烷基、氮杂环丙烷基。自然，在后面所提及的试验部分，可以优选提及的杂环基，-烷基、链烯基或炔基优选甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、癸基或十二烷基、乙烯基、烯丙基、乙炔基、丙炔基、环丁基、环戊基或环己基，-卤素优选氟或氯或溴，-芳基优选苯基，-杂芳基优选(C6H5)-(CH2)a，a为包括1-6之间的整数如1，2，3或4，或萘基，-烷氧基优选甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、异戊氧基、仲戊氧基、叔戊氧基新戊氧基、正己氧基、仲己氧基、叔己氧基，-相应的烷硫基可以通过用硫原子代替氧原子、采用相同的值而应用，实例为甲硫基、乙硫基......而且，硫原子可以被氧化，实例为甲基亚磺酰基、甲基磺酰基.....链烯氧基优选乙烯氧基、1-丙烯氧基、烯丙基氧基、1-丁烯氧基、2-丁烯氧基、3-丁烯氧基、2-甲基-1-丁烯氧基、戊烯氧基、己烯氧基、3-甲基2-丁烯氧基，-相应的链烯硫基可以通过用任选氧化的硫代替氧、采用相同的值而应用，-炔氧基优选乙炔氧基、炔丙基氧基、丙炔氧基、丁炔氧基、戊炔氧基、己炔氧基，-相应的炔硫基可以通过用任选氧化的硫代替氧、采用相同的值而应用，-芳氧基优选苯氧基、噻吩氧基、呋喃氧基、噻唑氧基、噻二唑氧基、噁唑氧基、四唑氧基、吡咯氧基、咪唑氧基、吡唑氧基、异噻唑氧基、异噁唑氧基、三唑氧基、噻三唑氧基、吡啶氧基，以及稠合的基团如苯并噻吩氧基、苯并呋喃氧基、吲哚氧基、苯并咪唑氧基，-相应的任选氧化的芳硫基当然也可以应用，例如苯硫基、苯磺酰基、苯基亚磺酰基...-芳烷氧基优选苄氧基、苯乙基氧基、苯丙基氧基、噻吩基甲氧基、噻吩基乙氧基、噻吩基丙氧基、糠基氧基、呋喃基乙氧基、呋喃基丙氧基、噻唑基甲氧基、噻唑基乙氧基、四唑基甲氧基、噻二唑基甲氧基、噻二唑基乙氧基，-相应的任选氧化的芳烷硫基当然也可以应用，在被保护的甲酰基中，可以提及的较特殊的为缩醛类基团。优选下列基团1，3-二氧戊环-2-基、二甲氧基甲基、二乙氧基甲基。作为酯化的羧基，下列基团可以提及最多具有7个碳原子的烷氧基羰基，如甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、异丙氧基羰基、丁氧基羰基。也可以提及烷氧基烷氧基羰基，如甲氧基甲氧基羰基、异丙氧基甲氧基羰基，烷硫基甲氧基羰基如甲硫基甲氧基羰基、异丙硫基甲氧基羰基，酰氧基烷氧基羰基如新戊酰氧基甲氧基羰基、乙酰氧基乙氧基羰基。在与羧基形成的盐中，可以提及的为钠盐、钾盐、锂盐、钙盐、镁盐、铵盐或与氨基有机碱如三甲基胺、二乙胺、三乙胺、三(羟基甲基)氨基甲烷形成的盐。在酰基中，可以特别提及的为乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、正-戊酰基、异戊酰基、叔戊酰基和新戊酰基。在根据本专利技术优选的化合物中，可以提及其中Z代表氢原子的化合物，其中R1代表NH(CH2)nAr基团、n和Ar保留其前述定义的化合物，特别化合物为其中Ar代表下式基团的化合物 并且在式中X代表氢原子、CH3、OH、OMe或卤原子，更特别的化合物为其中Ar代表下式基团的化合物 并且其中n为3。在优选的化合物中，也可以提及式(I)化合物，其中R代表氢原子、下式的基团 或基团 任选在氮原子上被下述基团取代 其中m代表包括0-20之间的整数，n为0、1、2或3，且A和B可以是相同的或不同的，代表氢原子或卤原子或含有多至8个碳原子的烷基或芳基，双键的几何构型为E或Z或E+Z的混合物，或者A和B在它们所连接的碳原子之间形成第三键，并且XA代表·含有6-20个碳原子的饱和的或非饱和的、线性或支链的烷基，上述烷基任选被一个或多个杂原子间隔，并且任选为一个或多个卤原子所取代，·含有3-8个碳原子并任选被碳环芳基所取代的环烷基，·卤原子，·C≡N基团，·OR3、COR4、CO2R5、SR6、 SO2O8或 其中R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9代表氢原子，含有多至8个碳原子的任选被一个或多个杂原子间隔、并且任选为一个或多个卤原子所取代烷基，含有多至14个碳原子的可任选被一个或多个选自下列的基团取代的碳环或杂环芳基或芳烷基游离的、盐化的、酯化的或酰氨化(amidifié)的羧基、羟基、卤原子、硝基、C≡N基团，含有多至12个碳原子的任选被一个或多个卤原子所取代的烷基、链烯基和炔基、O-烷基、O-链烯基和O-炔基、S-烷基、S-链烯基和S-炔基、SO-烷基、SO-链烯基、SO-炔基、SO2-本文档来自技高网...

【技术保护点】
式（Ⅰ）化合物及其酸加成盐， ＊＊＊ （Ⅰ） 其中Ａ和Ｂ与它们所连接的原子一起形成基团： ＊＊＊ －Ｒ↓［１］代表ＮＨ↓［２］基团或含有多至１８个碳原子的ＮＨ－烷基、ＮＨ－链烯基或ＮＨ－炔基，或（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］Ａｒ基团或ＮＨ（ＮＨ↓［２］）↓［ｎ］Ａｒ或Ｎ＝ＣＨ（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］Ａｒ基团，其中ｎ代表包括１－６之间的整数，Ａｒ代表任选取代的芳基或杂芳基，Ｚ代表氢原子或含有多至１８个碳原子的羧酸的其余部分； 且Ｒ代表： －氢原子， －含有至少一个氮原子并任选另一个杂原子的杂环基，该杂环可以为芳族或非芳族、饱和或非饱和、单环或双环，该杂环含有多至１２个原子并任选在氮原子上被取代， －线性、支链或环状烷基、链烯基或炔基，上述基团含有多至１８个碳原子并任选被一个或多个下列基团所取代： .羟基， .卤素， .氰基， .硝基， .脒基， .胍基， .杂环基，如上述定义， .最多含有６个碳原子的烷氧基、链烯氧基或炔氧基， .最多含有６个碳原子的烷硫基、链烯硫基或炔硫基，所述硫原子任选被氧化成亚砜或砜， .芳基、芳烷基， .芳氧基、芳烷氧基， .芳硫基、芳烷硫基，所述硫原子任选被氧化为亚砜或砜， .＊＊＊ 其中： Ｒ’↓［１］和Ｒ’↓［２］，相同或不同，代表氢原子，含有多至１８个碳原子的线性、支链或环状烷基、链烯基或炔基，芳基或芳烷基，这些Ｒ’↓［１］和Ｒ’↓［２］基团的每一个可任选被一个或多个下列基团所取代：羟基，含有多至８个碳原子的烷氧基、链烯氧基、炔氧基、烷硫基、链烯硫基或炔硫基，氨基，含有多至４个碳原子的一烷氨基，含有多至８个碳原子的二烷氨基，氰基，游离的、酯化的或盐化的羧基，含有多至８个碳原子的酰基或氨基甲酰基，被其中ａｌｃ代表含有多至４个碳原子的烷基的Ｓｉ（ａｌｃ）↓［３］或Ｓｉ（Ｏａｌｃ）↓［３］取代，被如前所定义的杂环基取代，或者Ｒ’↓［１］和Ｒ’↓［２］与它们所连接的氮原子一起形成含有多至１２个原子的芳族或非芳族、饱和或非饱和的单或双环杂环基，该杂环可任选含有另一个杂原子。 .季铵基团， .１，２－环氧乙基或２，２－二甲基１，２－环氧乙基或上述基团被亲核试剂开环后所产生的基团， .－Ｏ－＊－Ｂ↓［１］ 其中Ｂ↓［１］代表最多具有６个碳原子的烷基或烷氧基、或芳基、芳烷基、芳氧基或芳烷氧基， .游离的或被保护的甲酰基，游离的、酯化的或盐化的羧基，硫代氰酸酯，酰基或...

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：C阿古里达斯，JF尚托特，A德尼斯，C弗罗门丁，JM佩雅克，
申请(专利权)人：赫斯特马里恩鲁索公司，
类型：发明
国别省市：FR[法国]