本发明专利技术涉及（Ⅰ）的化合物，＄其中Ｒ代表：氢原子；烷基，该烷基任选地被一个卤素原子、（ＣＨ＃－［２］）＃－［ｍ］Ａｒ或式＄的基团所取代，其中ｍ代表１—８之间的一个整数，ｎ和ｐ相同或不同，代表一个０—６之间的整数，Ａ和Ｂ相同或不同，代表一个氢原子、卤原子或烷基，且Ａｒ代表一个任选地被取代的芳基或杂芳基；Ｚ代表氢原子或羧酸残基。其制备方法及其作为药物的应用。（*该技术在2017年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
,其制法及其作为药物的应用的制作方法
本专利技术涉及，其制法及其作为抗生素的应用。本专利技术涉及式(Ⅰ)的化合物 其中R代表氢原子；含多达12个碳原子的烷基，该烷基任选地被一个卤素原子、(CH2)mAr或式 的基团所取代，其中m代表1-8之间的一个整数，n和p相同或不同，代表一个0-6之间的整数，A和B相同或不同，代表一个氢原子、卤原子或含多达8个碳原子的烷基，且Ar代表一个任选地被取代的芳基或杂芳基；Z代表氢原子或含有多达18个碳原子的羧酸残基。在取代基的定义中，烷基可以是甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、环丁基、环戊基、环己基、癸基或十二烷基。卤原子优选是氟原子、氯原子或溴原子。芳基可以是苯基或萘基。杂芳基可以是噻吩基、呋喃基、吡咯基、噻唑基、噁唑基、咪唑基、噻二唑基、吡唑基、异吡唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻唑基或喹啉基。芳基或杂芳基可以被一个或多个取代基所取代，所述的取代基选自羟基；卤原子；-NO2基；-C≡N基；含多达12个碳原子且任选地被一个或多个卤原子取代的烷基、烯基、炔基、O-烷基、O-烯基、O-炔基、S-烷基、S-烯基、S-炔基、N-烷基、N-烯基或N-炔基；基团Ra-N-Rb，式中Ra和Rb相同或不同，代表氢原子或含有多达12个碳原子的烷基；基团 式中R3代表含多达12个碳原子的烷基；或被任选地取代的芳基或杂芳基，羟酸芳基，O-芳基或S-芳基；或5或6员含有一个或多个杂原子且任选地被一个或多个下述取代基所取代的杂环芳基，O-芳基或S-芳基。作为优选的杂环基，可以列举如下 这些杂环基见述于欧洲专利申请487411、596802、676409和680967。所述的基团可以被一个或多个上述基团所取代。本专利技术更具体地涉及如下化合物式中Z代表氢原子的式(Ⅰ)化合物；式中R代表氢原子的式(Ⅰ)化合物；式中R代表(CH2)mAr的式(Ⅰ)化合物，其中m和Ar具有前述的定义；尤其是其中R代表基团(CH2)m’Ar的式(Ⅰ)化合物，其中m’代表数值3、4、5或6，例如其中Ar代表在其中两个环之一上任选地被取代的4-喹啉基的化合物，更具体的是其中Ar代表未取代的4-喹啉基；或者其中Ar代表如下基团的式(Ⅰ)化合物 此基团任选地在两个环中之一上被取代，更加特殊地，其中Ar未被取代。本专利技术更具体地涉及在下文的实验部分给出了其制备方法的化合物，尤其是实施例4的化合物。通式(Ⅰ)的产品对于例如葡萄球菌、链球菌和肺炎球菌等革兰阳性菌有相当良好的抗菌活性。因此本专利技术的化合物可以作为药物应用在治疗由于敏感菌引起的感染当中。所述的敏感菌尤其是葡萄球菌类，相应的感染例如葡萄球菌败血病、面部或皮肤的噁性葡萄球菌、脓皮炎、脓毒性或化脓性伤口、疖、炭疽病、蜂窝组织炎、丹毒和粉刺；葡萄球菌，相应的感染例如急性原发性咽峡炎和感冒引起的咽峡炎、支气管炎、肺部化脓；链球菌类，相应的感染例如急性支气管炎、耳炎、窦炎和腥红热；肺炎球菌类，相应的感染例如肺炎、支气管炎、波状热、白喉和淋球菌感染。本专利技术的产品同样对如下的细菌引起的感染具有活性流感嗜血菌、立克次氏体、肺炎枝原体、衣原体、军团菌、尿枝原体、Toxoplasma或分支杆菌属的细菌。因此本专利技术同样涉及作为药物，尤其是作为抗菌药物的如上所定义的式(Ⅰ)产品，及其与药物上可接受的无机酸或有机酸的加成盐。本专利技术更具体地涉及作为药物，尤其是作为抗菌药物的各实施例中的产物。本专利技术同样涉及含作为活性成分的至少一种如上所定义的药物的药物组合物。该组合物可以经口服、直肠、非肠胃，或者涂覆于皮肤或粘膜的表面而局部施药。但是优选的施药方式为口服。该组合物可以呈固体、液体形式或者人用药常用的药物形式，例如简单片剂、糖衣片剂、胶囊剂、小丸剂、栓剂、注射制剂、软膏剂、霜剂和凝胶剂。它可以使用常用的方法来制备。活性成分可以加入到药物组合物中常用的赋形剂中，例如滑石、阿拉伯胶、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、可可脂、含水载体或非含水载体、植物或动物脂肪、石蜡衍生物、二元醇、各种润温剂、分散剂或乳化剂，以及防腐剂。该组合物还可以呈用于即时溶解于合适载体中的粉末形式，所述的载体例如不致热灭菌水。依感染情况、病因、给药方式以及所用产品的不同，给药剂量有所变化。例如对于成人和实施例4的产品而言，其口服剂量可以为每日50毫克至500毫克之间。式(Ⅱ)化合物作为起始化合物已经在欧洲专利申请EP0596802中描述和要求保护。本专利技术同样涉及一种方法，其特征在于使式(Ⅱ)的化合物 式中Z定义如前；与羟胺或羟胺的氢卤酸盐反应，以得到式(ⅠA)的化合物 如果需要的话，使该化合物与2’位的甲醇解试剂反应，以得到相应的式(ⅠB)化合物，式中Z代表氢原子 然后使式(ⅠA)或式(ⅠB)化合物与式(Ⅲ)化合物反应R’Hal(Ⅲ)式中R’具有与R相同的定义，但是不为氢；Hal代表卤原子，以得到相应的式(ⅠC)化合物；任选地使之与 中任意的双键的氢化试剂进行反应，或者使之与2’位羟基的释放剂反应。本专利技术同样涉及式(Ⅲ)的化合物，其制备方法提供于下文的实验部分中。在本专利技术方法的一个优选实施方案中-在过量羟胺或羟胺的氢卤酸盐存在下，在如乙腈、二噁烷、二甲基甲酰胺、四氢呋喃、二甲氧基乙烷或二甲亚砜的溶剂中进行操作；-2’位羟基的释放通过甲醇解完成；-2’位的酯化按照标准方法进行，式(Ⅲ)化合物中的Hal优选为氯、溴或碘；-式(ⅠA)和式(Ⅲ)化合物的反应在氢化钠的存在下进行；-链 的任选还原用氢，在例如钯或铂的催化剂存在下，并可以存在或不存在例如盐酸或乙酸的酸中进行。以下实施例说明本专利技术。实施例111,12-二脱氧-3-脱((2,6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-核吡喃己糖基)氧)-6-O-甲基-3-氧代-12,11-(氧羰基(肟基))-红霉素向含有5.9克盐酸羟胺和20毫升的水溶液中加入200毫升乙腈和20克11-脱氧-10,11-二脱氢-3-脱-(2,6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-核吡喃己糖基)氧))-12-O-(11H-咪唑-1-基)羰基)-6-O-甲基-3-氧代红霉素的2’-乙酸酯。搅拌3小时，蒸发至干，溶解于甲醇，再在室温下搅拌20小时。蒸发至干后，再将剩余物溶解于二氯甲烷，水洗，用乙酸乙酯萃取，干燥并蒸发至干。用硅胶色谱提纯，洗脱剂为AcOEt-TEA-MeOH(98∶0.75∶0.75)，得到17.4克产品。当用异丙醚-TEA-MeOH(90∶5∶59)体系为洗脱剂进行色谱分离时，得到2.06克产品。由此得到标题产物。NMR谱(400兆赫，CDCl3)ppm0.88:CH3CH2；1.2:8Me；1.25:5’Me；1.31:4Me；1.39:2Me；1.33-1.49:6和12Me；1.55和1.94:13位CH2；1.67和1.89:7位CH2；1.67:3’位CH2；2.27:N(Me)2；2.46:H3’；2.68:60Me；2.72:H8；3.04:H4；3.14:H10；3.18:H2’；3.57:H5’；3.82:H11；3.84:H2；4.26:H5；4.35:H1’；5.14:H13。实施例2(E)11,12-二脱氧-3-脱(2,6本文档来自技高网...
【技术保护点】
式（Ⅰ）的化合物： ＊＊＊ （Ⅰ） 其中Ｒ代表：氢原子；含多达１２个碳原子的烷基，该烷基任选地被一个卤素原子或式 －（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］－（＊＝＊）－（ＣＨ↓［２］）↓［ｐ］Ａｒ 的基团所取代，其中ｍ代表１－８之间的一个整数，ｎ和ｐ相同或不同，代表一个０－６之间的整数，Ａ和Ｂ相同或不同，代表一个氢原子、卤原子或含多达８个碳原子的烷基，且Ａｒ代表一个任选地被取代的芳基或杂芳基；Ｚ代表氢原子或含有多达１８个碳原子的羧酸残基。
【技术特征摘要】
...
【专利技术属性】
技术研发人员：C阿古里达斯，JF尚托特，A德尼斯，JM佩雅斯，
申请(专利权)人：赫斯特马里恩鲁索公司，
类型：发明
国别省市：FR[法国]
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