＊＊＊ （Ⅰ） 本发明专利技术涉及式（Ⅰ）化合物及其酸加成盐，其中Ｘ代表ＣＨ↓［２］或ＮＨ基因，Ｒ代表（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］Ａｒ，Ｎ－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］Ａｒ或Ｎ＝ＣＨ（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］Ａｒ基因，其中ｎ代表１－６的整数，且Ａｒ代表任选被取代的芳基或杂芳基，虚线代表２（３）位的任选的双键，Ｙ代表氢原子或含多达１８个碳原子的有机羧酸基。式（Ⅰ）化合物具有抗菌活性，可用作药物。（*该技术在2017年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
,其制法及其作为药物的应用的制作方法
本专利技术涉及，其制法及其作为药物的应用。本专利技术涉及式(I)的化合物及其酸加成盐 其中-A和B代表OH基团，-或者B代表OH基团及A与10位上携带它的碳原子形成一个双键，-或者A和B一起形成一个碳酸酯基，-或者A和B与携带它们的碳原子一起形成以下环 其中X代表CH2，NH或者SO2基团，R代表(CH2)nAr，N-(CH2)nAr或N＝CH(CH2)nAr基团，其中n代表1-6的整数，且Ar代表任选取代的芳基或杂芳基，虚线代表在2(3)上的任选的双键，及Y代表氢原子或含多达18个碳原子的有机羧酸残基。芳基可以是苯基或者萘基。芳基还可以是取代的或未取代的杂芳基，可以是噻吩基、呋喃基、吡咯基、噻唑基、噁唑基、咪唑基、噻二唑基、吡唑基、异吡唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻唑基或喹啉基。芳基可以被一个或多个取代基所取代，所述的取代基选自羟基卤原子，NO2基，NH2，C≡N基，含多达12个碳原子且任选地被一个或多个卤原子取代的烷基、烯基、炔基、O-烷基、O-烯基、O-炔基、S-烷基、S-烯基、S-炔基、N-烷基、N-烯基或N-炔基；基团Ra-N-Rb，式中Ra和Rb相同或不同，代表氢原子或含有多达12个碳原子的烷基；基团 式中R3代表含多达12个碳原子的烷基，或被任选地取代的芳基或杂芳基，芳基，O-芳基或S-芳基羧酸基，或5或6员含有一个或多个杂原子且任选地被一个或多个下述取代基所取代的芳基，O-芳基或S-芳基的杂环基。作为优选的杂环基，可以列举如下 这些杂环基见述于欧洲专利申请487411、596802、676409和680967。优选的杂环基可以被一个或多个功能基所取代。对于酸加成盐，我们可以列举与下列酸形成的盐；乙酸，丙酸，三氟乙酸，苹果酸，酒石酸，甲磺酸，苯磺酸，对苯甲磺酸，特别是硬脂酸，乙基琥珀酸或月桂基磺酸。本专利技术更具体地涉及式(I)化合物及其酸加成盐其中X代表CH2或NH基团，R代表(CH2)nAr，N-(CH2)nAr或N＝CH(CH2)nAr，n代表1-6的整数，Ar代表任选地被取代的芳基或杂芳基，虚线代表在2(3)上的任选的双键，及Y代表氢原子或含多达18个碳原子的有机羧酸残基。本专利技术更具体地涉及如下式(I)化合物其中虚线代表在2(3)位上的双键，Y代表氢原子和R代表(CH2)nAr，n和Ar定义如上。在这些优选的化合物中，我们可以特别提及如下式(I)化合物其中R代表(CH2)3Ar，(CH2)4Ar或(CH2)5Ar，特别是其中Ar代表任选地被取代的下列基团 或基团 例如其中Ar代表下式基团的式(I)化合物 本专利技术更具体地涉及实施例1中的化合物。通式(I)的产品对于例如葡萄球菌、链球菌和肺炎球菌等革兰阳性菌有相当良好的抗菌活性。因此本专利技术的化合物可以作为药物应用在治疗由于敏感菌引起的感染当中。所述的敏感菌尤其是葡萄球菌类，相应的感染例如葡萄球菌败血病、面部或皮肤的恶性葡萄球菌、脓皮炎、脓毒性或化脓性伤口、疖、炭疽病、蜂窝组织炎、丹毒和粉刺；葡萄球菌，相应的感染例如急性原发性咽峡炎和感冒引起的咽峡炎、支气管炎、肺部化脓；链球菌类，相应的感染例如急性支气管炎、耳炎、窦炎和腥红热；肺炎球菌类，相应的感染例如肺炎、支气管炎、波状热、白喉和淋球菌感染。本专利技术的产品同样对如下的细菌引起的感染具有活性流感嗜血菌、立克次氏体、肺炎枝原体、衣原体、军团菌、尿枝原体、Toxoplasma或分支杆菌属的细菌。因此本专利技术同样涉及作为药物，尤其是作为抗菌药物的如上所定义的式(I)产品，及其与可药用的无机酸或有机酸的加成盐。本专利技术更具体地涉及作为药物，尤其是作为抗菌药物的实施例1及其可药用盐的产物。本专利技术同样涉及含作为活性成分的至少一种如上所定义的药物的药物组合物。该组合物可以经口服、直肠、非肠胃，或者涂覆于皮肤或粘膜的表面而局部施药。但是优选的施药方式为口服。该组合物可以呈固体、液体形式或者人用药常用的药物形式，例如简单片剂、糖衣片剂、胶囊剂、小丸剂、栓剂、注射制剂、软膏剂、霜剂和凝胶剂。它可以使用常用的方法来制备。活性成分可以被加到药物组合物中常用的赋形剂中，例如滑石、阿拉伯胶、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、可可脂、含水载体或非含水载体、植物或动物脂肪、石蜡衍生物、二元醇、各种润湿剂、分散剂或乳化剂，以及防腐剂。该组合物还可以呈用于即时溶解于合适载体中的粉末形式，所述的载体例如不致热灭菌水。依要治疗的疾病、特定患者、给药方式以及所用产品的不同，给药剂量有所变化。例如对于成人和实施例1的产品而言，其口服剂量可以为每日50毫克至300毫克之间。本专利技术同样涉及一种方法，其特征在于使式(II)化合物 其中A和B定义如前；经过与苷键裂解剂反应，释放3位羟基并得到式(III)化合物 以甲磺酸酯形式保护3位羟基得到式(IV)化合物 该式经过与碱反应得到式(V)化合物 如果需要，该式经过与2’位羟基裂解剂反应得到相应的式(I)化合物。本专利技术更具体地涉及制备式(I)化合物的方法，其特征在于使式(IIA)化合物 经过与苷键裂解剂反应释放3位羟基并得到式(IIIA)化合物 以甲磺酸酯形式保护3位羟基得到式(IVA)化合物 该式经过与碱反应得到式(VA)化合物 该式经过与羰基二咪唑反应得到式(VI)化合物 该式经过式(VII)化合物反应RXNH2(VII)其中R和X定义如前，得到式(IA)化合物 如果需要，释放2’位羟基得到式(IB)化合物 如果需要，该式经过与2’位羟基酯化剂反应，和/或与2(3)位双键的还原剂反应，和/或与酸反应形成其盐。用作起始原料的式(I)的产物是已知化合物，其可根据BAKER等人在《有机化学杂志》，1988，53，2340，2345中所述方法制备。实施本专利技术的优选方式-二脱氧甲基己糖(cladinose)3位的水解用浓盐酸进行，-用甲磺酸或其衍生物之一，例如甲磺酸酐进行甲磺酸化，-在式(IV)化合物转化为式(V)化合物的过程中使用的碱是二氮杂双环-十一碳烯，例如DBU(或1，8-二氮杂双环十一碳-7-烯)，或二氮杂双环壬烯，或2，6-二甲基吡啶或2，4，6-三甲基吡啶，或者四甲基胍，-式(V)化合物至式(VI)化合物的转化用羰基二咪唑进行，-式(IV)化合物与式(VII)RXNH2的反应在碱，例如二氮杂双环十一碳烯，如DBU，或二氮杂双环壬烯或2，6-二甲基吡啶或2，4，6-三甲基吡啶或四甲基胍的存在下进行。本申请方法获得的化合物是新的产物并且其本身是本专利技术目的。因此，本专利技术主题是作为新型化学产物的式(III)、(IV)、(V)和(VI)化合物。更具体地，本专利技术主题是新型化学产物，这些产物的制备在下面的实施例部分给出。实施例12，3-二脱氢-11，12-二脱氧-3-脱-6-O-甲基-12，11-丁基]亚氨基]-红霉素步骤A3-脱(2，6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-核-吡喃己糖基)-6-O-甲基-红霉素的环11，12-碳酸酯2’-乙酸酯将17.9g 6-O-甲基-红霉素的环11，12-碳酸酯2’-乙酸酯4”-(苯甲基碳酸酯)和360ml甲醇的混合物冷却至5℃。加入90ml浓盐酸溶液。令温度升至室温并放置溶液6小时，本文档来自技高网...
【技术保护点】
式（Ⅰ）的化合物及其酸加成盐：＊＊＊ （Ⅰ）其中：－Ａ和Ｂ代表ＯＨ基团，－或者Ｂ代表ＯＨ基团及Ａ与１０位上携带它的碳原子形成一个双键，－或者Ａ和Ｂ一起形成一个碳酸酯基，－或者Ａ和Ｂ与携带它们的碳原子一起形成以下环 ＊＊＊其中Ｘ代表ＣＨ↓［２］，ＮＨ或者ＳＯ↓［２］基团，Ｒ代表（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］Ａｒ，Ｎ－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］Ａｒ或Ｎ＝ＣＨ（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］Ａｒ基团，其中ｎ代表１－６的整数，且Ａｒ代表任选被取代的芳基或杂芳基，虚线代表 在２（３）上的任选的双键，及Ｙ代表氢原子或含多达１８个碳原子的有机羧酸残基。
【技术特征摘要】
...
【专利技术属性】
技术研发人员：C阿古里达斯，JF尚托特，
申请(专利权)人：赫斯特马里恩鲁索公司，
类型：发明
国别省市：FR[法国]
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