6,9-桥红霉素衍生物制造技术

＊＊＊ 具有式（Ⅰ）、（Ⅱ）或（Ⅲ）的具抗菌活性的新的多环红霉素化合物和其药学上可接受的盐和酯，包含与药学上可接受的载体混合的治疗有效量的本发明专利技术化合物的组合物以及通过给予哺乳动物包含治疗有效量的本发明专利技术化合物的药用组合物的治疗细菌感染的方法。（*该技术在2018年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】,9－桥红霉素衍生物的制作方法
本专利技术涉及具有抗菌活性和用于治疗和预防细菌感染的半合成大环内酯类。更详细地讲，本专利技术涉及，9-桥红霉素衍生物、含有这样化合物的组合物和使用这样的化合物的方法以及制备这样化合物的方法。本专利技术背景红霉素A至D通过式(E)代表， 为熟知的和有效的抗菌药物，广泛用于治疗和预防细菌感染。然而，与其它抗菌药物一样，已经鉴定出对于红霉素具有抵抗力的或缺乏敏感性的菌株。红霉素A也仅具有弱的抗革兰氏阴性菌活性。因此，需要继续鉴定新的拥有改善的抗菌活性的红霉素衍生的化合物，该药具有较少的产生抵抗力的潜力，该药具有所要求的抗革兰阴性菌活性，或者，该药具有意外的抗靶向微生物的选择性。随之而来的结果，许多研究者已经制备了红霉素的化学衍生物，试图得到具有改变或改善的抗菌活性的类似物。在J.Antibiotics 37187(1984)中Morimoto等描述了-O-甲基红霉素A的制备。在J.Antibiotics 4328(1990)中Morimoto等进一步公开了一系列O-烷基红霉素A衍生物。以他们的经验，“O-烷基化而非甲基化唯一发生在C-11羟基基团上”。然而，在1988年月22日公布的欧洲专利申请第272,110号中，Morimoto等公开了-O-C1-C3-烷基红霉素A化合物。在1987年3月28日公布的欧洲专利申请第215,355号中，Omura和Itoh公开了-O-低级烷基红霉素作为胃肠收缩运动刺激剂。本专利技术概述本专利技术提供了一类新的具有抗菌活性的，9-桥红霉素化合物。本专利技术的一方面为具有选自下式的化合物或其药学上可接受的盐和酯 ，和 以及它们的药学上可接受的盐、酯和前药，其中RP为氢或羟基保护基团；Y和Z中之一为H而另一个选自氢、羟基、保护的羟基和-O-二脱氧甲基己糖，或者Y和Z与它们所连接的原子一起形成氧代基团。本专利技术另一方面公开了治疗细菌感染的包含有与药学上可接受载体混合的治疗有效量的本专利技术化合物的药用组合物。也公开了制剂的适宜的载体和方法。本专利技术的另一方面为治疗细菌感染的方法，其包括给予需要这样治疗的哺乳动物包含治疗有效量的本专利技术化合物的药用组合物。另一方面本专利技术提供了制备以上式(I)-(III)的，9-桥大环内酯类化合物的方法。本专利技术详细描述本专利技术第一个实施方案为如上描述的具有式(I)的化合物。本专利技术第二个实施方案为如上描述的具有式(II)的化合物。本专利技术第三个实施方案为如上描述的具有式(III)的化合物。本专利技术的代表性的化合物是那些选自RP为H的式(I)化合物；RP为H，Y为H，Z为二脱氧甲基己糖的式(II)化合物；RP为H，Y和Z与它们所连接的原子一起形成氧代基团的式(II)的化合物，RP为H，Y为H和Z为羟基的式(III)化合物；RP为H，Y和Z为H的式(III)化合物；和RP为H，Y和Z与它们所连接的原子一起形成氧代基团的式(III)化合物。本专利技术一方面为制备具有式(I)化合物的方法 其中RP为氢或羟基保护基团；该方法包括(a)使具有下式的化合物 其中RP’为羟基保护基团；和V为＝N-O-R1或＝N-O-C(R2)(R3)-O-R1，其中R1选自(c-1)C1-C-烷基，以一个或多个选自以下基团取代的(c-2)C1-C-烷基(c-2-a)芳基，(c-2-b)取代芳基，(c-d-c)杂芳基，(c-2-d)取代杂芳基，(c-2-e)杂环烷基，(c-2-f)C1-C-烷氧基，R2和R3每一个独立选自(a)氢，(b)未取代的C1-C12-烷基(c)以芳基取代的C1-C12-烷基，和(d)以取代的芳基取代的C1-C12-烷基，或者R2和R3与它们所连接的碳一起形成C3-C12-环烷基环；在碱存在下与溴氟甲烷反应得到具有下式的化合物 (b)以酸水解处理来自步骤(a)的化合物得到具有下式的化合物 (c)以羟基保护试剂任选处理来自步骤(b)的化合物，得到要求的其中RP’为羟基保护基团的化合物。本专利技术另一方面为制备具有式(II)化合物的方法 其中RP为氢或羟基保护基团；Y和Z中之一为H并且另一个选自氢、羟基、保护的羟基和-O-二脱氧甲基己糖，或者Y和Z与它们所连接的原子一起形成氧代基团，该方法包括(a)使具有下式的化合物 其中RP’为羟基保护基团；和V为＝N-O-R1或＝N-O-C(R2)(R3)-O-R1，其中R1选自(c-1)C1-C-烷基，以一个或多个选自以下的基团取代的(c-2)C1-C-烷基(c-2-a)芳基，(c-2-b)取代芳基，(c-d-c)杂芳基，(c-2-d)取代杂芳基，(c-2-e)杂环烷基，(c-2-f)C1-C-烷氧基，R2和R3每一个独立选自(a)氢，(b)未取代的C1-C12-烷基(c)以芳基取代的C1-C12-烷基，和(d)以取代的芳基取代的C1-C12-烷基，或者R2和R3与它们所连接的碳一起形成C3-C12-环烷基环；在碱存在下与溴氟甲烷反应得到具有下式的化合物 (b)以酸水解处理来自步骤(a)的化合物，得到具有下式的化合物 (c)以羟基保护试剂处理来自步骤(b)的化合物，得到要求的其中RP’为羟基保护基团的化合物(d)以选自下列试剂处理来自步骤(c)的化合物(i)羰基二咪唑和六甲基二硅胺烷钠(sodium hexamethyldisilazine)，和(ii)碱金属氢化物和在无水条件下的羰基化试剂，得到其中Y为H，Z为二脱氧甲基己糖和RP为羟基保护基团的式(II)化合物；(e)以酸任选水解处理其中Y为H，Z为二脱氧甲基己糖和RP’为羟基保护基团的式(II)化合物(来自步骤(d)的化合物)，得到其中Y为H，Z为羟基和RP为羟基保护基团的式(II)化合物。(f)以羟基保护试剂任选处理其中Y为H，Z为羟基和RP’为羟基保护基团的式(II)化合物(来自步骤(e)的化合物)，得到其中Y为H，Z为保护的羟基和RP’为羟基保护基团的式(II)化合物；(g)任选氧化其中Y为H，Z为羟基和RP’为羟基保护基团的式(II)化合物(来自步骤(e)的化合物)，得到其中Y和Z与它们所连接的原子一起形成氧代基团和RP’为羟基保护基团的式(II)化合物；(h)以在质子惰性溶剂中的过量NaH任选处理其中Y为H，Z为羟基和RP’为羟基保护基团的式(II)化合物(来自步骤(e)的化合物)，随后通过使该中间体阴离子与CS2和CH3I反应形成黄原酸酯中间体，然后在惰性气体中于催化量的适宜的自由基引发剂存在下，以所形成的黄原酸酯中间体与Bu3SnH反应，得到所需要的其中Y和Z为H并且RP’为羟基保护基团的式(II)化合物；(i)任选脱除保护，得到其中RP为H的式(II)化合物；并且分离所要求的化合物。本专利技术另一方面为制备具有式(III)化合物的方法 其中RP为氢或羟基保护基团；Y和Z之一为H并且另一个选自氢、羟基、保护的羟基和-O-二脱氧甲基己糖，或者Y和Z与它们所连接的原子一起形成氧代基团。该方法包括(a)使具有下式的化合物 其中RP’为羟基保护基团；和V为＝N-O-R1或＝N-O-C(R2)(R3)-O-R1，本文档来自技高网...

【技术保护点】
选自下式的化合物：＊＊＊及其药学上可接受的盐、酯和前药，其中Ｒ↑［Ｐ］为氢或羟基保护基团；Ｙ和Ｚ中一个为Ｈ而另一个选自氢、羟基、保护的羟基和－Ｏ－二脱氧甲基己糖，或者Ｙ和Ｚ与它们所连接的原子一起形成氧代基团。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：YS奥尔，RF克拉克，DT楚，JJ普拉特纳，
申请(专利权)人：艾博特公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]