本发明专利技术公开了一种硝酸益康唑/聚丙烯酸树脂纳米粒的制备方法，是将聚醚F-68溶于磷酸盐缓冲液制得水相，将硝酸益康唑和聚丙烯酸树脂RS100溶于丙酮和乙醇的混合溶液中制得有机相，将有机相加入水相中反应，然后除去有机溶剂及未反应的F-68，再加入渗透压调节剂、抑菌剂和缓冲剂，最后调节pH值为4.5～7.0。本发明专利技术以溶剂-扩散法制备硝酸益康唑/RS100纳米粒，真空挥发法结合超滤法除去有机溶剂、缓冲盐及游离的表面活性剂，定容后加入防腐剂，渗透压调节剂及增稠剂，制得的硝酸益康唑/RS100纳米粒胶体溶液，其zeta电势在+26mV到+35mV之间，具有较强的载药能力，尤其适合眼表用药。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于医药配制品，尤其涉及一种硝酸益康唑聚丙烯酸树脂纳米粒的制备方法。
技术介绍
益康唑(Econazole ECZ)是一种可用于皮肤、腔道和粘膜的抗真菌药。根据体外抑菌试验显示，其菌谱适宜我国感染者，对烟曲霉菌和镰刀菌类真菌抑菌效果较好。据文献报道，2%的ECZ与5 %的那它霉素就具有同样的抗菌效力。ECZ在水中几乎不溶，溶于甲醇， 微溶于乙醇，略溶于三氯甲烷和二氯甲烷，在乙醚中几乎不溶。由于其特殊的化学特性导致他的角膜通透性极差，直接限制了该药在眼科临床上的应用。提高ECZ的角膜穿透性，增加其在角膜中的滞留时间是提高ECZ治疗效果的关键。纳米粒作为药物的新型载体，由于可提高难溶性的生物利用度，近年来引起了国内外研究者的密切关注。纳米粒可提高药物的生物利用度可能与其增加药物的溶解度、表面电荷与生物膜静电作用、对生物膜的黏附作用、穿透生物膜的能力以及释放药物的特点有关。纳米粒作为眼部给药系统可降低泪液对药物消除的影响，能持续地释放药物透过角膜吸收，从而提高药物的生物利用度。费文雷等对Π(560纳米粒进行眼部药代动力学研究， 发现房水中药物的浓度比普通水溶液组显著增高，药物在房水中的滞留时间显著延长。由Rohm公司开发的Eudragit RS100是甲基丙烯酸三甲氨乙酯季铵盐和甲基丙烯酸甲酯的共聚物，丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯的比例为1 2，平均分子量约150000，广泛用于片剂缓控释包衣、微球控释骨架以及控释膜剂。RS100约含有5%的氯化三甲铵基丙烯酸，因此在PH适当的情况下，可制备成zeta电位较高的阳离子纳米粒，这对纳米粒在眼表的黏附是十分有利的。此外，RS100亲脂性强，非常有利于脂溶性药物的分散。Pignatello 等制备了氯克罗孟(Cloricromene)/RSlOO纳米粒及氯克罗孟/RL100纳米粒，发现二者均有较强载药能力，粒径较小，并可带有一定的正电荷，适合眼表用药。但Pignatello等制备的RS100纳米粒zeta电位小于+20mV，个别实验组甚至低于5mV，并不十分理想。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种硝酸益康唑/聚丙烯酸树脂纳米粒的制备方法，制备出的纳米粒zeta电位较高，适合眼表使用。为实现上述目的，本专利技术采用如下技术方案一种硝酸益康唑/聚丙烯酸树脂纳米粒的制备方法，是将聚醚F-68溶于磷酸盐缓冲液制得水相，将硝酸益康唑和聚丙烯酸树脂RS100溶于丙酮和乙醇的混合溶液中制得有机相，将有机相加入水相中反应，然后除去有机溶剂及未反应的F-68，再加入渗透压调节剂、抑菌剂和缓冲剂，最后调节pH值为4. 5 7. 0。所述的渗透压调节剂为甘油或甘露醇，所述的抑菌剂为苯扎氯铵、苯扎溴铵或羟苯乙酯，所述的缓冲剂为磷酸盐。所述的磷酸盐为NaH2PO3、Na2HPO3 或 KH2PO3。所述的水相按每1克F-68溶于50 150ml磷酸盐缓冲液中制成，磷酸盐缓冲液的PH值为5. 0 7. 0 ；所述的有机相中，丙酮和乙醇的混合溶液由1体积份的丙酮与3 10体积份的乙醇混合而成，每Ig硝酸益康唑和5 IOg的RS100溶于200 600ml的丙酮和乙醇的混合溶液中制成有机相。将有机相加入水相中反应时，有机相与水相的比例为1 8 1 2。渗透压调节剂的浓度为 3% (M/V)、抑菌剂的浓度为0.003 0.05% (V/V)， 缓冲剂的浓度为0. 4% 1. 2% (M/V)。用真空挥发法结合超滤法除去有机溶剂及未反应的F-68。本专利技术以溶剂-扩散法制备硝酸益康唑/RSlOO纳米粒，真空挥发法结合超滤法除去有机溶剂、缓冲盐及游离的表面活性剂，定容后加入防腐剂，渗透压调节剂及增稠剂，制得的硝酸益康唑/RS100纳米粒胶体溶液，其zeta电势在+26mV到+35mV之间，具有较强的载药能力，尤其适合眼表用药。具体实施例方式实施例1 将聚醚F-68溶于磷酸盐缓冲液制得水相，将硝酸益康唑和聚丙烯酸树脂RS100溶于丙酮和乙醇的混合溶液中制得有机相，将有机相加入水相中反应，得初级的硝酸益康唑/聚丙烯酸树脂纳米粒胶体溶液，然后用真空挥发法结合超滤法除去有机溶剂及未反应的F-68，再加入渗透压调节剂、抑菌剂和缓冲剂，最后调节pH值为4. 5 7. 0，即制得硝酸益康唑/聚丙烯酸树脂纳米粒。所述的渗透压调节剂为甘油或甘露醇，所述的抑菌剂为苯扎氯铵、苯扎溴铵或羟苯乙酯，所述的缓冲剂为磷酸盐。所述的磷酸盐为NaH2P03、Na2HPO3或KH2PO315所述的水相按每1克F-68溶于50 150ml磷酸盐缓冲液中制成，磷酸盐缓冲液的pH值为5. 0 7. 0 ； 所述的有机相中，丙酮和乙醇的混合溶液由1体积份的丙酮与3 10体积份的乙醇混合而成，每Ig硝酸益康唑和5 IOg的RS100溶于200 600ml的丙酮和乙醇的混合溶液中制成有机相。将有机相加入水相中反应时，有机相与水相的比例为1 8 1 2。渗透压调节剂的浓度为 3% (M/V)、抑菌剂的浓度为0. 003 -0. 05% (V/V)，缓冲剂的浓度为 0. 4% 1. 2% (M/V)。实施例2 取1. Og聚醚F-68，溶于80ml的pH 5. 85的磷酸氢二钠缓冲液，得水相。取2ml丙酮与13ml的乙醇混合均勻，将0. 0613g硝酸益康唑和0. 3635g的RS100 溶于上述混合液中，充分振荡使二者充分溶解即得有机相。取有机相，搅拌下缓慢滴入水相中，注入后继续搅拌30min，得初级的硝酸益康唑 /聚丙烯酸树脂纳米粒胶体溶液A。取A液，60°C恒温下，真空除去有机溶剂，至体积减少至60ml，得B液。取B液，稀释至IOOml，用vivo-50超滤器进行超滤，浓缩至20ml，再稀释至IOOml， 反复3次，得C液。取C液50ml，加入磷酸氢二钠0.4g，加入甘油0. 9g，加入5 %的苯扎溴铵溶液 0. lml, lmol/L的NaOH溶液调pH至5. 0即得。平行制备3批，测定0-3月稳定性，所得硝酸益康唑/聚丙烯酸树脂纳米粒主要质量参数见表1。 表1.实施例所得硝酸益康唑/聚丙烯酸树脂纳米粒1-3月的各项指标参数粒径(nm)Zeta电势载药量包封率(mV)(g/g,%)(%)0月65.2±5.931.7±3.313.3 士 1.278.7 士 7.11月58.9±8.931.1 士 3.43月51.8±7.332.0 土 3.8实施例3 取F-68 1. Ig,溶于IOOml的pH 5. 85的磷酸氢二钠缓冲液，得水相。取丙酮与20ml的乙醇混合均勻。将0. 0635g硝酸益康唑和0. 4756g的RS100 溶于上述混合液中，充分振荡使二者充分溶解即得有机相。取有机相，搅拌下，缓慢滴入水相中，注入后继续搅拌30min，得初级的硝酸益康唑 /聚丙烯酸树脂纳米粒胶体溶液A。取A液，60°C恒温下，真空除去有机溶剂，至体积减少至80ml，得B液。取B液，稀释至125ml，用vivo-50超滤器进行超滤，浓缩至25ml，再稀释至125ml， 反复3次，得C液。取C液50ml，加入磷酸氢二钠0. 25g，加入甘露醇2. 0g，加入苯扎氯铵溶液 (5% )0. 15ml，lmol/L的NaOH溶液调pH至5. 5即得。本文档来自技高网...
【技术保护点】
１．一种硝酸益康唑／聚丙烯酸树脂纳米粒的制备方法，其特征在于：将聚醚Ｆ－６８溶于磷酸盐缓冲液制得水相，将硝酸益康唑和聚丙烯酸树脂ＲＳ１００溶于丙酮和乙醇的混合溶液中制得有机相，将有机相加入水相中反应，然后除去有机溶剂及未反应的Ｆ－６８，再加入渗透压调节剂、抑菌剂和缓冲剂，最后调节ｐＨ值为４．５～７．０。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：周天洋，王丽娅，张俊杰，
申请(专利权)人：河南省眼科研究所，
类型：发明
国别省市：41
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