3β‑乙酰氧基‑17‑芳基雄甾‑5，16‑二烯的合成方法技术

本发明专利技术涉及一种3β‑乙酰氧基‑17‑芳基雄甾‑5，16‑二烯的合成方法，包括如下步骤：以17‑三氟甲磺酰基氧基‑3β‑乙酰氧基雄甾‑5,16‑二烯作为原料，甲苯为溶剂，在镍催化剂Ni(PCy3)2Cl2作用下，反应6h获得3β‑乙酰氧基‑17‑芳基雄甾‑5,16‑二烯化合物：

3 beta acetoxy 17 aromatic steroid synthesis method 5 ki Woong, 16 diene

【技术实现步骤摘要】
3β-乙酰氧基-17-芳基雄甾-5，16-二烯的合成方法
本专利技术属于化学合成领域，具体涉及3β-乙酰氧基-17-芳基雄甾-5,16-二烯的合成方法。
技术介绍
天然甾体的改造和修饰已经越来越受到人们的关注，经过某些特定的修饰，如甾体环、侧链的修饰，可以得到一些重要的优于母体生物活性甾体化合物衍生物【Levina,I.S.；Pokrovskaya,E.V.；Kulikova,L.E.；Kamernitzky,A.V.；Kachala,V.V.；Smirnov,A.N.Steroids.2008,73,815】。如已经用于临床的醋酸阿比特龙酯(abirateroneacetate,图1)，化学名为17-(3-吡啶基)雄甾-5,16-二烯-3β-乙酸酯，是由CentocorOrtho公司开发的口服有效的CYP17酶不可逆抑制剂，通过转化成阿比特龙对睾丸及身体其它部位如肾上腺等产生的雄激素起抑制作用。2011年4月28日经美国FDA批准上市，与泼尼松联用治疗前列腺癌【G.A.Potter,S.E.Barrie,M.JarmanandM.G.Rowlands,J.Med.Chem.,1995，38,2463.】。经典的合成17-芳基雄甾的合成方法是Pd催化偶联反应【G.A.Potter,S.E.Barrie,M.JarmanandM.G.Rowlands,J.Med.Chem.,1995,38,2463；M.Garridoa,H.M.Peng,F.K.Yoshimoto,S.K.Upadhyay,E.Bratoeff,R.J.Auchus,J.SteroidBiochem.Mol.Biol.2014,143,1；X.Bian,S.Li,Z.Xie,C.Wang,J.Chem.Res.,2008,32,422；A.Przezdziecka,A.Kurek-TyrlikandJ.Wicha,Collect.Czech.Chem.Commun.,2002,67,1658.】。芳基锂加到17-酮类甾醇上然后脱氢【S.Mennerick,Y.He,X.Jiang,B.D.Manion,M.Wang,A.Shute,A.Benz,A.S.Evers,D.F.CoveyandC.F.Zorumski,Mol.Pharmacol.,2004,65,1191；G.Deniau,K.T.Sillar,D.O’Hagan,J.FluorineChem.,2008,129,881；J.Shi,G.Manolikakes,C.-H.Yeh,C.A.Guerrero,R.A.Shenvi,H.Shigehisa,andP.S.Baran,J.Am.Chem.Soc.,2011,133,8014；S.Yamashita,K.Iso,K.Kitajima,M.Himuro,andM.Hirama,J.Org.Chem.,2011,76,2408.】。2016年，我们课题组开发了一种对环境友好并且高收率高的合成途径，利用脱氢表雄酮制备17-三氟甲磺酰基氧基-3β-乙酰氧基雄甾-5,16-二烯，然后在75℃下，以水-PEG-400(6:1；v/v)为反应体系与各种芳基硼酸反应合成醋酸阿比特龙酯及其类似物【X.Bian,L.Wang,J.Liu,C.Wang,J.Chem.Res.,2016,40,289.】。然而，上述诸多合成方案虽然很有效，仍然存在一些缺点，如初始原料难得、昂贵的金属催化剂和大量的废弃物产生等等，这些缺陷都不利于药物生产工业的实施。
技术实现思路
针对以上缺陷，本专利技术提供了一种3β-乙酰氧基-17-芳基雄甾-5,16-二烯化合物作为目标化合物，其结构式如下：为此，根据现有文献【X.Bian,L.Wang,J.Liu,C.Wang,J.Chem.Res.,2016,40,289.】，通过对目标化合物的结构分析及路线设计，确定了由去氢表雄酮先制得3β-乙酰氧基雄甾-5-烯-17-酮，然后与三氟甲磺酸反应得到原料17-三氟甲磺酰基氧基-3β-乙酰氧基雄甾-5,16-二烯(1)，最后在镍催化剂Ni(PCy3)2Cl2作用下与不同芳基硼酸进行偶联生成目标化合物的合成路线(Scheme1)：Scheme13β-乙酰氧基-17-芳基雄甾-5,16-二烯合成路线通过本专利技术的方法合成3β-乙酰氧基-17-芳基雄甾-5,16-二烯，收率如表1所示。表1化合物3β-乙酰氧基-17-芳基雄甾-5,16-二烯(3a-h)的收率aisolatedyield.采用以上技术方案后，本专利技术具有如下有益效果：保留了醋酸阿比特龙酯母核基本结构，在C17位进行结构修饰，具有潜在优于醋酸阿比特龙酯治疗作用。附图说明图1为本专利技术化合物3h的分子结构图。具体实施方式本专利技术一种3β-乙酰氧基-17-芳基雄甾-5,16-二烯的合成方法，包括如下步骤：以17-三氟甲磺酰基氧基-3β-乙酰氧基雄甾-5,16-二烯作为原料，甲苯为溶剂，在镍催化剂Ni(PCy3)2Cl2作用下，反应6h获得3β-乙酰氧基-17-芳基雄甾-5,16-二烯化合物：本专利技术3β-乙酰氧基-17-芳基雄甾-5,16-二烯化合物包括如下结构式：本专利技术的试剂和条件:化合物(0.924g,2.0mmol),Ni(PCy3)2Cl2(0.07g,0.1mmol),K3PO4(1.30g,6.0mmol)，芳基硼酸(3.0mmol),甲苯(15mL),100℃,6h；产率：52-85％。测试仪器红外光谱分析：Brukertensor27红外光谱仪，KBr压片法，检测范围为4000～400cm-1；熔点测量：WRR熔点仪(上海精密科学仪器有限公司)，数据未经校正。1H-NMR及13C-NMR分析：BrukerAdvance600(德国Bruker公司)；反应进程用TLC跟踪检测。实施例1：3β-乙酰氧基-17-苯基雄甾-5,16-二烯(3a)的合成称取17-三氟甲磺酰基氧基-3β-乙酰氧基雄甾-5,16-二烯(1)0.924g(2.0mmol)、催化剂Ni(PCy3)2Cl20.07g(0.1mmol)、K3PO41.30g(6.0mmol)和苯硼酸0.366g(3.0mmol)加入到15mL甲苯中，室温下搅拌5min。然后，在氮气保护下，100℃下搅拌反应6h，反应进程通过TLC(EtOAc/hexanes1:8)跟踪。待反应完成后，真空下蒸去甲苯溶剂，残留物通过CH2Cl2萃取2次，每次10mL，合并有机相，有机相依次用水、饱和食盐水各洗2次，每次5mL，无水Na2SO4干燥。蒸去CH2Cl2溶剂，粗产物通过快速色谱法进行提纯(silicagel,EtOAc/hexanes,1/40)得到白色固体产物，产率:85％；Mp:142-144℃(PE/AcOEt)；1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.30(d,J＝5.2Hz,2H),7.22(t,J＝5.2Hz,2H),7.15(t,J＝4.8Hz,1H),5.84(s,1H),5.35(d,J＝3.2Hz,1H),4.57–4.52(m,1H),1.97(s,3H),1.01(s,3H),0.99(s,3H)；13C-NMR(100MHz,本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种3β‑乙酰氧基‑17‑芳基雄甾‑5，16‑二烯的合成方法，其特征在于包括如下步骤：以17‑三氟甲磺酰基氧基‑3β‑乙酰氧基雄甾‑5,16‑二烯作为原料，甲苯为溶剂，在镍催化剂Ni(PCy3)2Cl2作用下，反应6h获得3β‑乙酰氧基‑17‑芳基雄甾‑5,16‑二烯化合物：

【技术特征摘要】
1.一种3β-乙酰氧基-17-芳基雄甾-5，16-二烯的合成方法，其特征在于包括如下步骤：以17-三氟甲磺酰基氧基-3β-乙酰氧基雄甾-5,16-二烯作为原料，甲苯为溶剂，在镍催化剂Ni(PCy3)2Cl2作用下，反应6h...

【专利技术属性】
技术研发人员：王立中，卞小琴，刘竺云，王存德，栗扬，王婷，代晨路，
申请(专利权)人：泰州职业技术学院，扬州大学，
类型：发明
国别省市：江苏,32