醋酸诺美孕酮的制备方法技术

醋酸诺美孕酮的制备方法，以醋酸诺孕酮为原料，先将醋酸诺孕酮溶解于有机溶剂中，在原甲酸三乙酯存在下与乙二醇在酸催化下反应，得双缩酮物；再将双缩酮物溶解于有机溶剂中，在碱催化下与双氧水反应得环氧物：然后将环氧物溶解于有机溶剂中，与甲基卤代镁进行格氏加成反应，在强酸溶液中水解、脱水脱保护得甲基物，最后将甲基物溶入有机溶剂中，与四氯对苯醌发生脱氢反应得醋酸诺美孕酮，HPLC含量99.0‑99.5%，四步合成反应总收率60‑62%。相对于传统方法，本发明专利技术工艺操作简便，经济环保，合成总收率高，产品质量好，比传统方法降低成本35‑40%；工艺中使用的溶剂可回收循环套用，十分利于工业化生产。

Preparation method of nomegestrol acetate.

Preparation method of nomegestrol acetate, with gestonorone acetate as raw materials, first gestonorone acetate dissolved in organic solvent in ethylene glycol under acid catalysis reaction are formic acid ethyl ester three, double ketal compounds; then diketal compounds dissolved in organic solvent in alkali catalysis the reaction with hydrogen peroxide to epoxy and epoxy: dissolved in organic solvent, Grignard reaction with halogenated methyl magnesium, hydrolysis, in strong acid solution dewatering protection to methyl compounds, the methyl compounds into an organic solvent, and four chloro benzoquinone dehydrogenate reaction of nomegestrol acetate, HPLC the content of 99 99.5%, four step reactions in total yield of 60 62%. Compared with the traditional methods, the process of the invention is simple, economical and environmentally friendly, high yield, good product quality, reduce the cost of 35 more than the traditional method 40%; process of solvent used in the Recyclable cycle, is very conducive to industrial production.

【技术实现步骤摘要】
醋酸诺美孕酮的制备方法
本专利技术属于甾体激素药物的制备工艺，具体涉及到孕激素药物醋酸诺美孕酮的制备方法。
技术介绍
醋酸诺美孕酮，化学名为：6-甲基-17a-乙酰氧基-19-去甲-孕甾-4,6-二烯-3,20-二酮，是一种高效孕激素药物。临床上主要用于治疗女性子宫内膜异位症，也用于生产女性避孕药，其2mg皮下埋植剂用于女性避孕，有效期长达6个月，有效率几乎达100%。其治疗女性子宫内膜异位症的效果约是黄体酮的60倍，由于疗效好，副作用低，市场应用前景广阔。醋酸诺美孕酮的传统生产方法，如USP4,544,555所述，以醋酸诺孕酮为原料，经3位烯醚化、6位维氏反应甲醛化、6位甲醛基还原、6位脱水次甲基化、6位次甲基催化转位等五步反应制得，其合成路线见附图1。其中维氏反应，对水分要求高，使用三氯氧磷，易污染环境，环保处理难。特别是6位次甲基催化重排，使用的溶剂量特别大，达到了反应主原料投料量的100倍，生产效率低，且副反应多，重排反应收率低，导致醋酸诺美孕酮的生产成本与市场价格居高不下。
技术实现思路
本专利技术的目的是解决现有醋酸诺美孕酮生产技术效率低，副反应多，重排反应收率低，生产成本高，污染环境的问题，避免传统生产工艺中采用维氏反应造成的反应条件苛刻等诸多缺点，特别是避免了6位催化转位反应造成的杂质多、效率低、成本高等诸多不足。提供一种新的醋酸诺美孕酮的制备方法。本专利技术的技术方案是：醋酸诺美孕酮的制备方法，以醋酸诺孕酮为原料，先合成双缩酮物，次合成环氧物，再合成甲基物，最后合成醋酸诺美孕酮，即：A、合成双缩酮物，是将醋酸诺孕酮在原甲酸三乙酯催化下，在有机溶剂中与乙二醇，酸催化反应得双缩酮物：3，20-双缩酮基-醋酸诺孕酮；B、合成环氧物，是将上述双缩酮物溶入有机溶剂中，在碱催化下，其分子中的5,6位双键与双氧水反应，得环氧物：3，20-双缩酮基-5（6）a-环氧-17a-乙酰氧基-19-去甲-孕甾-3,20-二酮；C、合成甲基物，是将上述环氧物在有机溶剂中，先与甲基卤化镁格氏试剂发生格氏反应得格氏物，该格氏物不出锅，直接加强酸，在5位发生脱水反应，同时在3,20位发生双脱保护反应，得甲基物：6-甲基-醋酸诺孕酮；D、合成醋酸诺美孕酮，是将上述甲基物在有机溶剂中，与四氯对苯醌发生6位脱氢反应，得醋酸诺美孕酮。进一步地，其合成的具体操作步骤如下：A、双缩酮物的合成将醋酸诺孕酮溶解于有机溶剂中，在原甲酸三乙酯存在下，与乙二醇在酸催化下，于20～50℃搅拌反应12～16小时，TLC确认反应终点，反应完后，加入弱碱中和至pH7～7.5，进一步后处理，得双缩酮物：3，20-双缩酮基-醋酸诺孕酮，其HPLC含量97.5～98.5%，重量收率115～120%；B、环氧物的合成将上述双缩酮物溶解于有机溶剂中，加入碱催化剂后，于10-50℃慢慢滴加双氧水，约1-1.5小时加完，然后再保温于10-50℃继续搅拌反应10-16小时，TLC确认反应终点，反应完后，加入合适的还原剂以破坏残余的双氧水，再加入酸将体系中和至pH7.5-8.0，进一步后处理，得环氧物：3，20-双缩酮基-5（6）a-环氧-17a-乙酰氧基-19-去甲-孕甾-3,20-二酮，其HPLC含量98.0～99.0%，重量收率95～100%；C、甲基物的合成将上述环氧物溶解于有机溶剂中，配成溶液备用；在另一反应瓶中，加入有机溶剂，镁粉，搅拌，控温于10-50℃下，滴加或通入甲基卤代烷，制备格氏试剂，待格氏试剂做好后，慢慢滴加上述备用的环氧物溶液，约0.5-1.0小时滴完，滴完后，于10～80℃再保温反应8～10小时，TLC确认反应终点，反应完后，在1.0-1.5小时内慢慢滴加强酸溶液，并于40-100℃保温反应4～8小时，TLC确认反应终点，反应完后，先加入碱液中和至体系pH6-7，再减压浓缩回收有机溶剂约90-95%，然后加入自来水，搅拌析晶2-3小时，过滤，水洗，干燥，得甲基物粗品，HPLC含量96.5-98.5%，重量收率78～82%；粗品以酒精、活性炭脱色重结晶，得甲基物：6-甲基-醋酸诺孕酮，HPLC含量99.0%以上，本步反应重量收率68～70%；D、醋酸诺美孕酮的合成将上述甲基物溶入有机溶剂中，搅拌下加入四氯对苯醌，然后升温至60～120℃下回流反应8～12小时，TLC确认反应终点，反应完后，滤除氢醌，用液碱洗涤至有机层pH6.8-7.2，然后回收有机溶剂，降温水析，得醋酸诺美孕酮粗品，HPLC含量98.0-99.0%，重量收率80-85%；粗品用C4以下低碳醇重结晶，得醋酸诺美孕酮产品，熔点178～183℃，HPLC含量99.0-99.5%，本步收率75-78%；四步反应合成总收率60-62%。进一步地，上述合成醋酸诺孕酮的反应条件说明如下：上述双缩酮物的合成中所述有机溶剂选自二氯甲烷、氯仿、甲苯、DME、二氧六环、THF中的一种；反应所用的酸催化剂可选盐酸、硫酸、磷酸中的一种，或选醋酸、对甲苯磺酸、草酸中的一种；中和所用弱碱选用碳酸钠或吡啶；反应温度20～50℃；反应物间的重量配比是，醋酸诺孕酮：原甲酸三乙酯：乙二醇：酸=1：0.5～1.0：0.3~0.6：0.01～0.05；反应物与溶剂间的配比是，醋酸诺孕酮：有机溶剂=1g：2～8ml；上述环氧物合成中所述有机溶剂选自甲醇、乙醇、DME、四氢呋喃、氯仿、乙酸乙酯中的一种或两种；环氧反应所用碱催化剂选用氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾中的一种；环氧反应的反应温度为10～50℃；反应物间的重量配比是，双缩酮物：碱催化剂：双氧水=1：0.2～0.4：0.4~0.6；反应物与溶剂间的配比是，双缩酮物：有机溶剂=1g：10～15ml；上述甲基物合成中所述的有机溶剂选自甲苯、氯仿、二氯甲烷、乙醚、DME、乙酸乙酯、四氢呋喃、二氧六环中的一种或两种；格氏试剂选用甲基氯化镁或溴化镁或碘化镁中的一种；格氏酸解、脱保护酸水解与脱水反应酸催化剂所用酸选用盐酸、硫酸、磷酸中的一种，或醋酸、对甲苯磺酸、草酸中的一种；格氏反应温度为10～80℃，水解与脱水反应温度为20～80℃；反应物间的重量配比是，环氧物：格氏试剂：酸催化剂=1：0.25～0.55：0.5~1.5；反应物与溶剂间的配比是，环氧物：有机溶剂=1g：10～20ml；上述醋酸诺美孕酮合成中所述有机溶剂选自甲苯、丙酮、二氧六环、DME中的一种，或常见的酯如乙酸乙酯中的一种；反应温度40～120℃；反应物间的重量配比是，甲基物：四氯对苯醌=1：0.4～0.6；反应物与溶剂间的配比是，甲基物：有机溶剂=1g：8-15ml。上述合成醋酸诺美孕酮的优化条件如下：上述双缩酮物合成中所述有机溶剂是二氯甲烷或甲苯；反应所用的酸催化剂是对甲苯磺酸；中和所用弱碱是吡啶；反应温度25～30℃；反应物间的重量配比是，醋酸诺孕酮：原甲酸三乙酯：乙二醇：酸=1：0.8：0.5：0.02；反应物与溶剂间的配比是醋酸诺孕酮：有机溶剂=1g：6ml；上述环氧物合成中所述有机溶剂是甲醇；环氧反应所用碱催化剂是氢氧化钠；环氧反应的反应温度20～25℃；反应物间的重量配比，双缩酮物：碱催化剂：双氧水=1：0.30：0.45；反应物与溶剂间的配比是：双缩酮物：有机溶剂=1g：12ml；上述本文档来自技高网...

【技术保护点】
醋酸诺美孕酮的制备方法，以醋酸诺孕酮为原料，其特征在于，先合成双缩酮物，次合成环氧物，再合成甲基物，最后合成醋酸诺美孕酮，即：A、合成双缩酮物，是将醋酸诺孕酮在原甲酸三乙酯催化下，在有机溶剂中与乙二醇在酸催化下反应得双缩酮物：3，20‑双缩酮基‑醋酸诺孕酮；B、合成环氧物，是将上述双缩酮物溶入有机溶剂中，在碱催化下，其分子中的5,6位双键与双氧水反应，得环氧物：3，20‑双缩酮基‑5（6）a‑环氧‑17a‑乙酰氧基‑19‑去甲‑孕甾‑3,20‑二酮；C、合成甲基物，是将上述环氧物在有机溶剂中，先与甲基卤化镁格氏试剂发生格氏反应得格氏物，该格氏物不出锅直接加强酸，在5位发生脱水反应，同时在3,20位发生双脱保护反应，得甲基物：6‑甲基‑醋酸诺孕酮；D、合成醋酸诺美孕酮，是将上述甲基物在有机溶剂中，与四氯对苯醌发生6位脱氢反应，得醋酸诺美孕酮。

【技术特征摘要】
1.醋酸诺美孕酮的制备方法，以醋酸诺孕酮为原料，其特征在于，先合成双缩酮物，次合成环氧物，再合成甲基物，最后合成醋酸诺美孕酮，即：A、合成双缩酮物，是将醋酸诺孕酮在原甲酸三乙酯催化下，在有机溶剂中与乙二醇在酸催化下反应得双缩酮物：3，20-双缩酮基-醋酸诺孕酮；B、合成环氧物，是将上述双缩酮物溶入有机溶剂中，在碱催化下，其分子中的5,6位双键与双氧水反应，得环氧物：3，20-双缩酮基-5（6）a-环氧-17a-乙酰氧基-19-去甲-孕甾-3,20-二酮；C、合成甲基物，是将上述环氧物在有机溶剂中，先与甲基卤化镁格氏试剂发生格氏反应得格氏物，该格氏物不出锅直接加强酸，在5位发生脱水反应，同时在3,20位发生双脱保护反应，得甲基物：6-甲基-醋酸诺孕酮；D、合成醋酸诺美孕酮，是将上述甲基物在有机溶剂中，与四氯对苯醌发生6位脱氢反应，得醋酸诺美孕酮。2.如权利要求1所述醋酸诺美孕酮的制备方法，其特征是，具体操作步骤如下：A、双缩酮物的合成将醋酸诺孕酮溶解于有机溶剂中，在原甲酸三乙酯存在下，与乙二醇在酸催化下，于20～50℃搅拌反应12～16小时，TLC确认反应终点，反应完后，加入弱碱中和至pH7～7.5，进一步后处理得双缩酮物：3，20-双缩酮基-醋酸诺孕酮，其HPLC含量97.5～98.5%，重量收率115～120%；B、环氧物的合成将上述双缩酮物溶解于有机溶剂中，加入碱催化剂后，于10-50℃慢慢滴加双氧水，1-1.5小时加完，再保温于10-50℃继续搅拌反应10-16小时，TLC确认反应终点，反应完后，加入还原剂以破坏残余的双氧水，再加入酸将体系中和至pH7.5-8.0，进一步后处理得环氧物：3，20-双缩酮基-5（6）a-环氧-17a-乙酰氧基-19-去甲-孕甾-3,20-二酮，其HPLC含量98.0～99.0%，重量收率95～100%；C、甲基物的合成将上述环氧物溶解于有机溶剂中，配成溶液备用；在另一反应瓶中，加入有机溶剂，镁粉，搅拌，控温于10-50℃下，滴加或通入甲基卤代烷，制备格氏试剂，待格氏试剂做好后，慢慢滴加上述备用的环氧物溶液，0.5-1.0小时滴完，滴完后于10～80℃再保温反应8～10小时，TLC确认反应终点，反应完后，在1.0-1.5小时内慢慢滴加强酸溶液，并于40-100℃保温反应4～8小时，TLC确认反应终点，反应完后加入碱液中和至体系pH6-7，再减压浓缩回收有机溶剂约90-95%，然后加入自来水，搅拌析晶2-3小时，过滤，水洗，干燥，得甲基物粗品，HPLC含量96.5-98.5%，重量收率78～82%；粗品以酒精、活性炭脱色重结晶，得甲基物：6-甲基-醋酸诺孕酮，HPLC含量99.0%以上，本步反应重量收率68～70%；D、醋酸诺美孕酮的合成将上述甲基物溶入有机溶剂中，搅拌下加入四氯对苯醌，然后升温至60～120℃下回流反应8～12小时，TLC确认反应终点，反应完后，滤除氢醌，用液碱洗涤至有机层pH6.8-7.2，然后回收有机溶剂，降温水析，得醋酸诺美孕酮粗品，HPLC含量98.0-99.0%，重量收率80-85%；粗品用C4以下低碳醇重结晶，得醋酸诺美孕酮产品，熔点178～183℃，，HPLC含量99....

【专利技术属性】
技术研发人员：胡爱国，甘红星，谢来宾，吴来喜，
申请(专利权)人：湖南科瑞生物制药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：湖南,43