甲地孕酮的制备方法技术

甲地孕酮的制备方法，以6‑酮基‑17a‑乙酰氧基黄体酮为原料，将原料溶入有机溶剂中，在原甲酸三乙酯存在下，与乙二醇酸催化反应得双缩酮物；再将双缩酮物溶入有机溶剂中，与格氏试剂进行格氏反应，反应完后在强酸作用下，格氏物水解，同时脱保护、脱水，通过两步反应合成甲地孕酮粗品；粗品以活性炭脱色并重结晶，得甲地孕酮产品，HPLC含量99.0～99.5%，熔点213～220℃，两步合成重量总收率80～85%。本发明专利技术相对传统方法，合成路线短，工艺操作简便，生产经济环保，合成总收率比传统方法提高30%以上，生产成本降低30‑35%；工艺中使用的溶剂可回收循环套用，既经济，又环保，十分利于工业化生产。

Preparation method of megestrol

Preparation method of megestrol acetate, 6 keto 17a acetoxy ketone as raw material, the raw material into an organic solvent, in the presence of three ethyl orthoformate, and catalytic reaction of ethylene glycol acid diketal; then diketal material into an organic solvent, Grignard reaction with Grignard reagents, and after reaction under the action of the acid, Grignard compound hydrolysis, and deprotection, dehydration, through two step reaction synthesis of megestrol acetate crude; crude with activated carbon decolorization and recrystallization, have megestrol acetate products, HPLC content of 99 ~ 99.5%, the melting point of 213 to 220 DEG C, two step synthesis weight in total yield of 80 ~ 85%. The invention is relative to the traditional method, short synthetic route, simple operation, economy and environmental protection production, yield more than the traditional method is improved by more than 30%, the production cost is reduced by 30 35%; process of solvent used in the Recyclable cycle, both economic and environmental protection, is conducive to industrial production.

【技术实现步骤摘要】
甲地孕酮的制备方法
本专利技术属于甾体激素药物的制备工艺技术，具体涉及到孕激素药物甲地孕酮的制备方法。
技术介绍
甲地孕酮，俗名湖南1号，化学名为6-甲基-17a-乙酰氧基-孕甾-4，6-二烯-3,17-二酮，是一种孕激素药物，临床上用作口服避孕药物及计划生育，效果好，副作用小，市场前景广阔。甲地孕酮的传统生产方法，是从薯蓣植物中提取薯蓣皂素，经保护、氧化、裂解、消除，获得关键中间体醋酸妊娠双烯醇酮（简称双烯）为原料，经环氧化、奥氏氧化、上溴、脱溴、17位酯化等五步反应，制得关键中间体17a乙酰氧基黄体酮，再以17a乙酰氧基黄体酮为原料，经3位乙烯醚化、6位次甲基化、6位催化转位等三步反应合成甲地孕酮，其合成路线见附图1。其中6位次甲基化反应，产生废水较多不易处理；更重要的是6位催化转位反应，使用的钯碳催化剂十分昂贵，且转位产生许多杂质，造成纯化困难，合成总收率不到40%，生产成本高，致使甲地孕酮的生产成本与市场价格居高不下，对全球甲地孕酮药物使用者的用药成本产生了重大影响。
技术实现思路
本专利技术的目的是克服传统生产工艺中反应原料贵，合成物杂质多，工艺操作复杂、环保处理难、生产成本高等诸多不足，提供一种新的甲地孕酮的制备方法。本专利技术的技术方案是，甲地孕酮的制备方法，以6-酮基-17a-乙酰氧基黄体酮（简称6酮基物）为原料，将6酮基物溶入有机溶剂中，在原甲酸三乙酯存在下，与乙二醇酸催化反应得双缩酮物：6-酮基-17a-乙酰氧基-3,20-双乙撑-孕甾-4-烯-3,20-二酮；再将该双缩酮物溶入有机溶剂中，与格氏试剂进行格氏反应；在强酸作用下格氏物水解，同时3,20位脱保护，6位脱水，通过两步反应合成甲地孕酮粗品；粗品在C4以下低碳醇中以活性炭脱色并重结晶，得甲地孕酮产品，HPLC含量99.0～99.5%，熔点213～220℃，合成重量总收率80～85%。进一步地，本专利技术甲地孕酮制备的具体操作步骤如下：A：双缩酮物的制备将6酮基物溶解于有机溶剂中，在原甲酸三乙酯存在下，与乙二醇在酸催化下，于20～50℃搅拌反应12～16小时，TLC确认反应终点，反应完后，加入弱碱中和至pH7～7.5，进一步后处理，得双缩酮物：6-酮基-17a-乙酰氧基-3,20-双乙撑-孕甾-4-烯-3,20-二酮，其HPLC含量97.5～98.5%，重量收率115～120%；B：甲地孕酮的制备将上述双缩酮物溶解于有机溶剂中，配成溶液备用；在另一反应瓶中，加入有机溶剂，镁粉，搅拌，控温于10-50度下，滴加或通入甲基卤代烷，制备格氏试剂，待格氏试剂做好后，慢慢滴加上述配好的双缩酮物溶液，约0.5-1.0小时滴完，滴完后，于10～80℃再保温反应8～10小时，TLC确认反应终点，反应完后，在1.0-1.5小时内慢慢滴加强酸溶液，并于40-100度继续保温反应4～8小时，TLC确认反应终点，反应完后，先加入碱液中和至体系PH6-7，再减压浓缩回收有机溶剂约90-95%，然后加入自来水，搅拌析晶2-3小时，过滤，水洗，干燥，得甲地孕酮粗品，HPLC含量97.5-99.0%，重量收率78～82%；粗品以酒精、活性炭脱色重结晶，得甲基物：6-甲基-醋酸诺孕酮，HPLC含量99.0%以上，本步反应重量收率70～75%。上述合成甲地孕酮的反应条件进一步说明如下：双缩酮物的合成中，所述有机溶剂选用二氯甲烷、氯仿、甲苯、DME、二氧六环、THF中的一种；反应所用的酸催化剂选无机酸如盐酸、硫酸、磷酸，或有机酸如醋酸、对甲苯磺酸、草酸中的一种；中和所用弱碱选无机弱碱如碳酸钠，或有机弱碱如吡啶；反应温度20～50℃；反应物间的重量配比是，6酮基物：原甲酸三乙酯：乙二醇：酸=1：0.5～1.0：0.3~0.6：0.01～0.05；反应物与溶剂间的配比是，6酮基物：有机溶剂=1g：2～8ml上述甲地孕酮合成中，所述的有机溶剂可选：甲苯、氯仿、二氯甲烷、乙醚、DME、乙酸乙酯、四氢呋喃、二氧六环中的一种或两种；格氏试剂可选甲基氯化镁或溴化镁或碘化镁中的一种；格氏酸解、脱保护酸水解与脱水反应酸催化剂所用酸可选无机酸如盐酸、硫酸、磷酸，或有机酸如对甲苯磺酸、草酸中的一种；格氏反应温度为10～80℃，水解与脱水反应温度为20～80℃；反应物间的重量配比是，双缩酮物：格氏试剂：酸催化剂=1：0.25～0.55：0.5~1.5；反应物与溶剂间的配比是，双缩酮物：有机溶剂=1g：10～20ml。进一步地，上述合成甲地孕酮的优化条件如下：双缩酮物的合成中，所述有机溶剂优选二氯甲烷或甲苯；反应所用的酸催化剂选对甲苯磺酸；中和所用弱碱选吡啶；反应温度25～30℃；反应物间的重量配比：6酮基物：原甲酸三乙酯：乙二醇：酸=1：0.8：0.5：0.02；反应物与溶剂间的配比优选，6酮基物：有机溶剂=1g：6ml；甲地孕酮合成中，所述的有机溶剂优选四氢呋喃；格氏试剂优选甲基溴化镁；格氏酸解、脱保护酸水解与脱水反应酸催化剂所用酸优选盐酸或硫酸；格氏反应温度50～55℃，水解与脱水反应温度60～65℃；反应物间的重量配比，双缩酮物：格氏试剂：酸催化剂=1：0.40：1.0；反应物与溶剂间的配比，双缩酮物：有机溶剂=1g：15ml。本专利技术的有益效果是：本专利技术以6-酮基-17a-乙酰氧基黄体酮为原料经双缩酮化、格氏甲基化及脱水、脱保护等两步法合成甲地孕酮，相对以17a乙酰氧基黄体酮作原料的传统方法，具有合成路线短，工艺操作简便，生产经济环保，合成收率高，生产成本低等许多优点。合成总收率比传统方法提高30%以上，生产成本比传统方法降低30-35%；工艺中使用的溶剂，可回收循环套用，既经济，又环保，十分利于工业化生产。附图说明图1是传统法甲地孕酮合成路线图；图2是本专利技术甲地孕酮合成路线图。具体实施方式为了更详细地说明本专利技术的要点与精神，下面举三个实施例予以说明甲地孕酮的制备方法。实施例一A、双缩酮物的制备在一个1000ml三口瓶中，加入100g6酮基物、600ml二氯甲烷，50g乙二醇、80ml原甲酸三乙酯、2g对甲苯磺酸，于25～30℃搅拌反应12～16小时，TLC检测反应终点，反应完后，加入3ml吡啶，搅拌20-25分钟中和酸，再减压浓缩，回收90-95%的二氯甲烷，然后加入600ml自来水，于10-15℃搅拌析晶3-4小时，离心，水洗，得双缩酮物粗品，粗品直接加入到800ml50%的酒精中，先回流1-1.5小时，再常压蒸出约400ml酒精，然后将体系冷却到-5-0℃，搅拌结晶2～3小时，抽滤，少量乙醇洗涤，滤饼70℃以下烘干，得双缩酮物118.2g，HPLC含量99.4%，重量收率118.2%。洗液和滤液合并，回收溶剂和粗品分别套用于下批精制工艺中。B、甲地孕酮的制备在一个1000ml三口瓶中，加入100g上述双缩酮物，用800ml的THF，搅拌升温至40～45℃，使其完全溶解，再慢慢冷却备用；在另一个2000ml反应瓶中加入700mlTHF，10g金属镁粉，置换空气后，于30-35℃下开始慢慢通入溴甲烷，直至金属镁全部反应完全，停通溴甲烷，再保温搅拌反应1～1.5小时，然后升温至50-55℃，开始滴加上述备用的双缩酮物溶液，1.0-1.5小时滴完，滴完后于50-55℃保温反应8-10小时，本文档来自技高网...

【技术保护点】
甲地孕酮的制备方法，其特征在于，以6‑酮基‑17a‑乙酰氧基黄体酮为原料，将原料溶入有机溶剂中，在原甲酸三乙酯存在下，与乙二醇酸催化反应得双缩酮物：6‑酮基‑17a‑乙酰氧基‑3,20‑双乙撑‑孕甾‑4‑烯‑3,20‑二酮；再将该双缩酮物溶入有机溶剂中，与格氏试剂进行格氏反应，在强酸作用下格氏物水解，同时3,20位脱保护，6位脱水，通过两步反应合成甲地孕酮粗品；粗品在C4以下低碳醇中以活性炭脱色并重结晶，得甲地孕酮产品，HPLC含量99.0～99.5%，熔点213～220℃，合成重量总收率80～85%。

【技术特征摘要】
1.甲地孕酮的制备方法，其特征在于，以6-酮基-17a-乙酰氧基黄体酮为原料，将原料溶入有机溶剂中，在原甲酸三乙酯存在下，与乙二醇酸催化反应得双缩酮物：6-酮基-17a-乙酰氧基-3,20-双乙撑-孕甾-4-烯-3,20-二酮；再将该双缩酮物溶入有机溶剂中，与格氏试剂进行格氏反应，在强酸作用下格氏物水解，同时3,20位脱保护，6位脱水，通过两步反应合成甲地孕酮粗品；粗品在C4以下低碳醇中以活性炭脱色并重结晶，得甲地孕酮产品，HPLC含量99.0～99.5%，熔点213～220℃，合成重量总收率80～85%。2.根据权利要求1所述的甲地孕酮的制备方法，其特征是，具体操作步骤如下：A、制备双缩酮物将原料6酮基物溶解于有机溶剂中，在原甲酸三乙酯存在下，与乙二醇在酸催化下，于20～50℃搅拌反应12～16小时，TLC确认反应终点，反应完后，加入弱碱中和至pH7～7.5，进一步后处理，得双缩酮物：6-酮基-17a-乙酰氧基-3,20-双乙撑-孕甾-4-烯-3,20-二酮，其HPLC含量97.5～98.5%，重量收率115～120%；B、制备甲地孕酮将上述双缩酮物溶解于有机溶剂中配成溶液备用；在另一反应瓶中加入有机溶剂、镁粉，搅拌，10-50℃下滴加或通入甲基卤代烷，制备格氏试剂；格氏试剂做好后慢慢滴加双缩酮物溶液，滴完后于10～80℃再保温反应8～10小时，TLC确认反应终点，反应完后，在1.0-1.5小时内慢慢滴加强酸溶液，40-100℃继续保温反应4～8小时，TLC确认反应终点，反应完后加入碱液中和至体系pH6-7，再减压浓缩回收有机溶剂，然后加入自来水搅拌析晶2-3小时，过滤，水洗，干燥，得甲地孕酮粗品，HPLC含量97.5-99.0%，重量收率78～82%；粗品以酒精、活性炭脱色重结晶，得甲地孕酮：6-甲基-醋酸诺孕酮，HPLC含量99.0%以...

【专利技术属性】
技术研发人员：胡爱国，甘红星，谢来宾，吴来喜，
申请(专利权)人：湖南科瑞生物制药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：湖南,43