20‑羟基‑孕烯‑3‑烷烃酯基孕甾化合物及其合成方法和在制备抗肿瘤药物中的应用技术

本发明专利技术公开了一种20‑羟基‑孕烯‑3‑烷烃酯基孕甾化合物，该化合物的甾核结构式如下所示：

Application of 20 hydroxyl pregnene 3 pregna alkane ester compound and synthesis method and in the preparation of antitumor drugs

The invention discloses a 20 pregnene 3 hydroxy alkane ester pregna compounds, steroid nucleus and the structural formula of the compound is shown as follows:

【技术实现步骤摘要】
20-羟基-孕烯-3-烷烃酯基孕甾化合物及其合成方法和在制备抗肿瘤药物中的应用
本专利技术涉及化合物合成
，更具体地说，本专利技术涉及20-羟基-孕烯-3-烷烃酯基孕甾化合物及其合成方法和在制备抗肿瘤药物中的应用。
技术介绍
孕烯醇酮本身具有较弱的抗炎活性，文献曾报道孕烯醇酮C3-位羟基酯化，水杨酸酯和甲酸酯有与临床应用的可的松相当的抗炎作用，而三氯乙酸酯、氯乙酸酯、呋喃-2’-酸酯、对甲苯磺酸酯、邻苯二甲酸酯有较抗炎松略强的抗炎作用(李振肃,王海青等.5-孕甾烯-3β,17α-双醇-20-酮-3-醋酸酯-17α-脂肪酸酯类的合成及其构效关系研究[J].药学学报,1983,18(2):119-124.)。课题组已经对孕烯醇酮进行化学修饰改造的相关研究，“孕烯醇酮芳香醛吖嗪甾体化合物及其合成方法和在制备抗肿瘤药物中的应用”(中国专利技术专利，申请号：201310184358.X，申请公布号CN103254264A)，“3-取代-B-Homo-甾体-B-环内酰胺化合物及其制备方法和在制备抗肿瘤药物中的应用”(中国专利技术专利，申请号：201110009124.2，申请公布号：CN102146115A)，“具有氨衍生物支链结构的3-羟基-5-烯甾体化合物制备方法及其在抗肿瘤药物中的应用”(中国专利技术专利，申请号：201210330275.2，申请公布号：CN102816198A)。但是，有关20-羟基-孕烯-3-烷烃酯基孕甾化合物及其合成方法、以及其在制备抗肿瘤药物中的应用未见报道。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种20-羟基-孕烯-3-烷烃酯基孕甾化合物。本专利技术的另一目的是提供上述化合物的合成方法。本专利技术的进一步目的是提供上述化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。本专利技术通过以下技术方案实现上述目的，本专利技术的20-羟基-孕烯-3-烷烃酯基孕甾化合物的甾核结构式如下所示：其中，R-基团可为：R＝-CCl3、-CH2CH3。优选的是，包括以下步骤：以甾体化合物孕烯醇酮为原料，首先将孕烯醇酮的3-位羟基经过烷烃基酰氯酯化成酯，反应得到中间产物，再将中间产物的17-位羰基还原，即得到20-羟基-孕烯-3-烷烃酯基孕甾化合物。优选的是，3-位羟基经过烷烃基酰氯酯化成酯的反应方法为：将孕烯醇酮溶于吡啶，于40℃温度下搅拌，再缓慢加入烷烃基酰氯，TLC跟踪反应，至无原料点后停止反应，得到的反应产物先加入冰水，再用乙酸乙酯萃取，合并有机相，依次用1mol/L稀盐酸、饱和NaHCO3、蒸馏水、饱和NaCl洗涤洗涤，再用无水Na2SO4干燥，最后减压蒸馏掉有机溶剂，柱层析分离，得到白色针状晶体，即为中间产物；其中，所述烷烃基酰氯为的三氯乙酰氯或丙酰氯。优选的是，17-位羰基还原的反应方法为：将所述中间产物与CH2Cl2混合，于40℃温度下搅拌至所述中间产物完全溶解，加入CeCl3·7H2O和CH3OH，待CeCl3·7H2O完全溶解后，称取NaBH4缓慢加入进行反应，室温下反应，TLC检测，反应至无原料点停止反应，加入1mol/L稀盐酸淬灭反应，减压蒸馏掉有机溶剂后，加入蒸馏水，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，再依次用水、饱和NaCl溶液洗涤，然后用无水Na2SO4干燥，最后减压蒸馏掉有机溶剂，柱层析分离，得到白色固体的终产物，即为所述20-羟基-孕烯-3-烷烃酯基孕甾化合物。所述的20-羟基-孕烯-3-烷烃酯基孕甾化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。所述的20-羟基-孕烯-3-烷烃酯基孕甾化合物为活性成分的药用组合物在制备抗肿瘤药物中的应用。制备所述20-羟基-孕烯-3-烷烃酯基孕甾化合物的反应路线如下所示：其中，化合物1至4中的R基团如下所示：1R＝-CCl3、2R＝-CH2CH3、3R＝-CCl3、4、R＝-CH2CH3；试剂和条件：a、吡啶、CCl3COCl、CH3CH2COCl；b:CH3OH、CH2Cl2、CeCl3·7H2O、NaBH4。通过生理活性试验研究表明，本专利技术的20-羟基-孕烯-3-酯基孕甾化合物3和4对对人肺腺癌细胞株的生长增殖具有抑制作用，可作为药物中间体或药物应用于不同抗肿瘤药物制造和用途。本专利技术的其它优点、目标和特征将部分通过下面的说明体现，部分还将通过对本专利技术的研究和实践而为本领域的技术人员所理解。具体实施方式下面结合实施例对本专利技术做进一步的详细说明，以令本领域技术人员参照说明书文字能够据以实施。需要说明的是，下述实施方案中所述实验方法，如无特殊说明，均为常规方法，所述试剂和材料，如无特殊说明，均可从商业途径获得。<实施例1>20-乙酰水杨酸孕烯酯-3-三氯乙酸酯(3)的制备步骤1:孕烯-3-三氯乙酸酯(1)的制备称取0.320g(1.01mmol)孕烯醇酮于100mL茄型烧瓶中，通风橱下加入15ml吡啶，置于40℃油浴锅中搅拌，待原料溶解完后，移取400uL(3.58mmol)三氯乙酰氯缓慢加入反应，TLC跟踪反应至无原料点几乎消失后停止反应，反应12h，先向反应瓶加入15ml冰蒸馏水，用乙酸乙酯萃取4次(15mL×4)，合并萃取液，依次用1mol/L稀盐酸、饱和NaHCO3、蒸馏水、饱和NaCl洗涤，再用无水Na2SO4干燥，然后减压蒸馏，柱层析分离(洗脱剂：V石油醚:V乙酸乙酯＝5:1)得到白色针状晶体0.396g，m.p.174-177℃，产率：85.0％，产物结构经IR、NMR和MS分析确定；步骤2:20-羟基-孕烯-3-三氯乙酸酯(3)的制备称取0.289g(0.63mmol)化合物(1)于100mL茄型烧瓶中，加入10mLCH2Cl2，置于40℃水浴中搅拌，待固体溶解完后，加入0.242g(0.65mmol)CeCl3·7H20、5mLCH3OH，完全溶解后，继续搅拌15min，最后分批加入0.118g(3.12mmol)NaBH4，加完后继续搅拌5min，TLC跟踪反应至无原料点后停止反应。用1mol/L稀盐酸淬灭反应，旋掉大部分溶剂，加入15mL蒸馏水，用乙酸乙酯萃取4次(15mL×4)，有机相依次用水、饱和NaCl洗涤，无水Na2SO4干燥，减压蒸馏，柱层析分离(洗脱剂：V石油醚:V乙酸乙酯＝6:1)得到白色粉末状固体0.261g，m.p.177-179℃，产率：90.0％，经IR、NMR和MS分析确定产物结构为20-乙酰水杨酸孕烯酯-3-三氯乙酸酯。<实施例2>20-乙酰水杨酸孕烯酯-3-丙酸酯的(4)的制备步骤1:孕烯-3-丙酸酯(2)的制备称取0.322g(1.02mmol)孕烯醇酮于100mL茄型烧瓶中，通风橱下加入15ml吡啶，置于40℃油浴锅中搅拌，待原料溶解完后，移取400uL(4.59mmol)丙酰氯缓慢加入反应，TLC跟踪反应至无原料点几乎消失后停止反应，反应12h，先向反应瓶加入15ml冰蒸馏水，用乙酸乙酯萃取4次(15mL×4)，合并萃取液，依次用1mol/L稀盐酸、饱和NaHCO3、蒸馏水、饱和NaCl洗涤，再用无水Na2SO4干燥，然后减压蒸馏，柱层析分离(洗脱剂：V石油醚:V乙酸乙酯＝5:1)得到白色针状晶体0.368g，m.p.124-126℃，产率：97.1％，产物结构经IR、NMR和MS分析确定；步骤2:20-羟基-孕烯-3-丙本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种20‑羟基‑孕烯‑3‑烷烃酯基孕甾化合物，其特征在于，该化合物的甾核结构式如下所示：

【技术特征摘要】
1.一种20-羟基-孕烯-3-烷烃酯基孕甾化合物，其特征在于，该化合物的甾核结构式如下所示：其中，R-基团可为：R＝-CCl3、-CH2CH3。2.如权利要求1所述的20-羟基-孕烯-3-烷烃酯基孕甾化合物的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：以甾体化合物孕烯醇酮为原料，首先将孕烯醇酮的3-位羟基经过烷烃基酰氯酯化成酯，反应得到中间产物，再将中间产物的17-位羰基还原，即得到20-羟基-孕烯-3-烷烃酯基孕甾化合物。3.如权利要求2所述的20-羟基-孕烯-3-烷烃酯基孕甾化合物的合成方法，其特征在于，3-位羟基经过酰氯酯化成酯的反应方法为：将孕烯醇酮溶于吡啶，于40℃温度下搅拌，再缓慢加入烷烃基酰氯，TLC跟踪反应，至无原料点后停止反应，得到的反应产物先加入冰水，再用乙酸乙酯萃取，合并有机相，依次用1mol/L稀盐酸、饱和NaHCO3、蒸馏水、饱和NaCl洗涤洗涤，再用无水Na2SO4干燥，最后减压蒸馏掉有机溶剂，柱层析分离，得到白色针状晶体，即为...

【专利技术属性】
技术研发人员：黄燕敏，温海燕，郑嘉桦，崔建国，甘春芳，展军颜，
申请(专利权)人：广西师范学院，
类型：发明
国别省市：广西,45