丙酸地泼罗酮的制备方法技术

丙酸地泼罗酮的制备方法，采用价格较低的霉脱物为原料溶解于有机溶剂中，加入吡啶，通入三氧化硫，将其11位a羟基脱水，得到脱水物；将脱水物溶解于有机溶剂中，在烧碱催化下11位双键环氧化得到环氧物；再将环氧物溶解于有机溶剂中，在醋酐催化下，双环氧键与氢溴酸反应得到双溴物；再将双溴物分子中双溴还原脱溴，得到地泼罗酮；最后将地泼罗酮丙酰化得丙酸地泼罗酮。上述五步反应重量总收率60‑65%，终产品HPLC含量99.0%以上。本发明专利技术合成路线设计合理，生产原料价廉易得，工艺操作简单环保，总收率高，产品质量好，生产成本比传统方法低20‑25%。且其反应溶剂可回收循环套用，经济环保，非常适合工业化生产。

Method for preparing Deprodone propionate

Method for preparing Deprodone propionate, the low price of raw material for removing dissolved by pyridine is added in the organic solvent, and into the three to 11 A of sulfur dioxide, dehydration, dehydration will get dehydrated; material dissolved in organic solvent in caustic soda catalysis epoxidation was 11 epoxy; epoxy and then dissolved in organic solvent in acetic anhydride under the catalysis of double oxygen bond and hydrobromic acid double bromine compounds; then two bromine molecules in two bromine reductive debromination, get Deprodone; finally Deprodone propionylated to Deprodone propionate. The five step reactions in total yield of 60 weight 65%, the final HPLC content more than 99% products. The synthetic route of the invention is reasonable in design, production of cheap material, simple operation and environmental protection, high yield, good product quality, production cost is lower than traditional method 20 25%. And the reaction solvent can be recycled and recycled, and it is economical and environmental. It is very suitable for industrial production.

【技术实现步骤摘要】
丙酸地泼罗酮的制备方法
本专利技术属于甾体激素药物制备技术，具体涉及一种局部抗炎激素药物丙酸地泼罗酮的制备方法。
技术介绍
丙酸地泼罗酮，分子式为C21H28O4，化学名为11b，17a-二羟基-1,4-孕二烯-3,20-二酮-17-丙酸酯，是一种局部抗炎的甾体糖皮质激素药物，在临床上主要用于各种神经性与过敏性皮炎及各种皮肤癣等疾病的治疗，副作用小，效果好，市场前景广阔。丙酸地泼罗酮的传统生产方法，是以泼尼松龙为原料，经21磺酰氯酯化，11位硝酸乙酰酯化，21位还原脱酯，17位丙酰化，11位锌粉、醋酸还原脱保护等五步反应制得丙酸地泼罗酮。其工艺路线见附图1。该合成方法从分子结构上看，其原料泼尼松龙21位羟基是用20位甲基上碘、醋酸钾置换，再碱水解三步反应合成的，又要通过磺酰化和还原两步反应除去，合成效率低，实际生产成本确实偏高。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种新的丙酸地泼罗酮的制备方法，避免传统生产工艺中生产原料贵、合成路线长、工艺操作复杂等诸多缺陷，显著降低地泼罗酮的生产成本。本专利技术丙酸地泼罗酮的制备方法，实现工艺操作简单，生产原料价廉易得、经济环保、合成收率高、产品质量好的目的。本专利技术的技术方案是：丙酸地泼罗酮的制备方法，以霉脱物为原料，先将其11位a羟基脱水，得到脱水物；将脱水物11位双键环氧化，得到环氧物；然后将环氧物分子中9（11），16（17）双环氧键与氢溴酸反应得到双溴物；再将双溴物分子中双溴还原脱溴得到地泼罗酮；最后将地泼罗酮丙酰化得丙酸地泼罗酮；具体步骤是A、合成脱水物，是将霉脱物溶解于有机溶剂中，在有机碱存在下与三氧化硫反应，得脱水物：16（17）a-环氧-孕甾-1,4,9-三烯-3,20-二酮；B、合成环氧物，是将脱水物溶解于有机溶剂中，在碱催化下与双氧水反应，得环氧物：9（11）a，16（17）a-双环氧-孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮；C、合成双溴物，是将环氧物溶解于有机溶剂中，在醋酐存在下与氢溴酸反应，得双溴物：9a，16b-双溴-11b，17a-二羟基-孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮；D、合成地泼罗酮，是将双溴物溶解于有机溶剂中，在钯碳或活性镍催化下与氢气还原双脱溴，得地泼罗酮；E、合成丙酸地泼罗酮，是将地泼罗酮溶解于有机溶剂中，在酸催化下与丙酸酐反应或在碱性缚酸剂存在下与丙酰氯反应，得丙酸地泼罗酮。进一步地，制备丙酸地泼罗酮的具体操作过程如下：A、合成脱水物将霉脱物溶解于有机溶剂中，加入有机碱，于10-50℃通入三氧化硫，在1-2atm下反应10～12小时，TLC确认反应终点，反应完后，真空除三氧化硫，再分别加入30％的烧碱溶液、饱和食盐水各洗涤一次，然后减压浓缩回收有机溶剂，最后加入自来水水析结晶3-4小时，离心，水洗，得脱水物粗品；将上述粗品直接用20%的乙醇水溶液重结晶，得脱水物，HPLC含量99.0%以上，重量收率80～85%；B、合成环氧物将A步所得脱水物溶解于有机溶剂中，加入30%的烧碱溶液，于10-50℃下滴加28-30%的双氧水，1-1.5小时滴完，滴完后，于10-50℃继续保温反应10-12小时，TLC确认反应终点，反应完后，加入30%的保险粉溶液破坏残留双氧水，然后减压浓缩回收90-95%的有机溶剂，冷却，再加入自来水，水析结晶3-4小时，离心，水洗，干燥，得环氧物；HPLC含量97.5~99.0%，重量收率95～100%；C、合成双溴物将B步所得环氧物溶解于有机溶剂中，先加入40-55%的氢溴酸，再加入醋酐，然后于10-50℃继续保温反应4-6小时，TLC确认反应终点，反应完后，加入5-10%的碱溶液中和残余的氢溴酸中和后，减压浓缩回收90-95%的有机溶剂，冷却，再加入自来水，水析结晶3-4小时，离心，水洗，干燥，得双溴物，HPLC含量97.0~99.0%，重量收率140～145%；D、合成地泼罗酮是将C步所得双溴物溶解于有机溶剂中，再搅拌加入1-5%的钯碳或雷尼镍，加入碱类缚酸剂，通入氮气置换空气三次，然后于10-80℃，0.5-4.5atm下通氢还原反应12-16小时，TLC确认反应终点，反应完后，停止通氢，降温至20-25℃，抽去残余未反应氢气，氮气置换二次后，氮气压滤，滤饼用有机溶剂洗涤后送厂家回收钯碳或金属镍，滤液和洗液合并后减压浓缩回收有机溶剂，再冷却，加入自来水，搅拌析晶3-4小时，离心，水洗，干燥，得地泼罗酮粗品，粗品重结晶后得地泼罗酮，含量99%以上，重量收率50-55%；E、合成丙酸地泼罗酮将上述地泼罗酮溶解于有机溶剂中，溶完后加入酸催化剂，滴加丙酸酐或加入碱性缚酸剂，滴加丙酰氯，滴完后于10-50℃继续保温反应4-6小时，TLC确认反应终点，反应完后，加入5-30%的碱溶液中和生成的酸，再减压浓缩回收90-95%的有机溶剂，冷却，再加入自来水，水析结晶3-4小时，离心，水洗，干燥，得丙酸地泼罗酮粗品，上述粗品用酒精重结晶，得丙酸地泼罗酮，HPLC含量99.0%以上，重量收率100-105%。上述制备工艺A中所述有机溶剂，选用吡啶、甲苯、氯仿、DMF、四氢呋喃、二氧六环、C4以下低级胺的一种或两种；碱类缚酸剂选吡啶或三乙胺；反应温度10～50℃；反应压力1-2atm；反应物间的重量配比是，霉脱物：三氧化硫=1：0.4～0.6；反应物与溶剂间的配比是，霉脱物：有机溶剂=1g：10~15ml；上述制备工艺B中所述有机溶剂，选用DMF、四氢呋喃、DMSO、C4以下低碳醇中的一种；碱催化剂选用氢氧化钠、碳酸钠或吡啶、三乙胺中的一种；反应温度为10～50℃；反应物间的重量配比是，脱水物：双氧水：碱催化剂=1g：1～3ml：0.1～0.3g；反应物与溶剂间的配比是，脱水物：有机溶剂=1g：5~15ml；上述制备工艺C中所述有机溶剂，选用DMF、四氢呋喃、二氧六环、C4以下饱和脂肪酸、C4以下低级醇中的一种或两种；中和残余氢溴酸的碱液用烧碱液或纯碱液；反应温度为10～50℃；反应物间的重量配比是，环氧物：氢溴酸=1：0.4～0.6；反应物与溶剂间的配比是，环氧物：有机溶剂=1g：2~8ml；上述制备工艺D中所述有机溶剂，选用甲苯、四氢呋喃、二氧六环、冰醋酸、乙酸乙酯、C4以下低级醇中的一种或两种；碱缚酸剂选吡啶或三乙胺；脱氢催化剂用1-10%的钯碳或雷尼镍；反应温度10～80℃；反应压力0.5-4.5atm；反应物间的重量配比是，双溴物：催化剂：氢气=1：0.05～0.15：0.1~0.3；反应物与溶剂间的配比是，双溴物：有机溶剂=1g：10~15ml；上述制备工艺E中所述有机溶剂，选用甲苯、氯仿、DME、四氢呋喃、二氧六环、C4以下低级饱和脂肪酸中的一种或两种；酰化剂选用丙酸酐或丙酰氯；用丙酸酐酰化时，酸催化剂用对甲苯磺酸或硫酸；用丙酰氯酰化时，碱缚酸剂用吡啶或三乙胺；反应温度为10～50℃；反应物间的重量配比是，地泼罗酮：酰化剂：酸催化剂=1：0.4～1.6：0.05~0.1；反应物与溶剂间的配比是，地泼罗酮物：有机溶剂=1g：10~15ml。进一步地，本专利技术方法的优选方案是A步中反应溶剂用吡啶，溶解效果好，还可作缚酸剂；碱缚酸剂用吡啶；反应温度30～35℃；反应压力1.5atm；反应物间的重量配比，霉脱物：三氧化硫本文档来自技高网...

【技术保护点】
丙酸地泼罗酮的制备方法，其特征在于：以霉脱物为原料，先将其11位a羟基脱水，得到脱水物；将脱水物11位双键环氧化，得到环氧物；然后将环氧物分子中双环氧键与氢溴酸反应，得到双溴物；再将双溴物分子中双溴还原脱溴得到地泼罗酮；最后将地泼罗酮丙酰化得丙酸地泼罗酮；具体步骤是以下五步：A、合成脱水物，是将霉脱物溶解于有机溶剂中，在有机碱存在下与三氧化硫反应，得脱水物：16（17）a‑环氧‑孕甾‑1,4,9‑三烯‑3,20‑二酮；B、合成环氧物，是将脱水物溶解于有机溶剂中，在碱催化下与双氧水反应，得环氧物：9（11）a，16（17）a‑双环氧‑孕甾‑1,4‑二烯‑3,20‑二酮；C、合成双溴物，是将环氧物溶解于有机溶剂中，在醋酐存在下与氢溴酸反应，得双溴物：9a，16b‑双溴‑11b，17a‑二羟基‑孕甾‑1,4‑二烯‑3,20‑二酮；D、合成地泼罗酮，是将双溴物溶解于有机溶剂中，在钯碳或活性镍催化下与氢气还原双脱溴，得地泼罗酮；E、合成丙酸地泼罗酮，是将地泼罗酮溶解于有机溶剂中，在酸催化下与丙酸酐反应或在碱性缚酸剂存在下与丙酰氯反应，得丙酸地泼罗酮。

【技术特征摘要】
1.丙酸地泼罗酮的制备方法，其特征在于：以霉脱物为原料，先将其11位a羟基脱水，得到脱水物；将脱水物11位双键环氧化，得到环氧物；然后将环氧物分子中双环氧键与氢溴酸反应，得到双溴物；再将双溴物分子中双溴还原脱溴得到地泼罗酮；最后将地泼罗酮丙酰化得丙酸地泼罗酮；具体步骤是以下五步：A、合成脱水物，是将霉脱物溶解于有机溶剂中，在有机碱存在下与三氧化硫反应，得脱水物：16（17）a-环氧-孕甾-1,4,9-三烯-3,20-二酮；B、合成环氧物，是将脱水物溶解于有机溶剂中，在碱催化下与双氧水反应，得环氧物：9（11）a，16（17）a-双环氧-孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮；C、合成双溴物，是将环氧物溶解于有机溶剂中，在醋酐存在下与氢溴酸反应，得双溴物：9a，16b-双溴-11b，17a-二羟基-孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮；D、合成地泼罗酮，是将双溴物溶解于有机溶剂中，在钯碳或活性镍催化下与氢气还原双脱溴，得地泼罗酮；E、合成丙酸地泼罗酮，是将地泼罗酮溶解于有机溶剂中，在酸催化下与丙酸酐反应或在碱性缚酸剂存在下与丙酰氯反应，得丙酸地泼罗酮。2.根据权利要求1所述丙酸地泼罗酮的制备方法，具体操作过程如下：A、合成脱水物将霉脱物溶解于有机溶剂中，加入有机碱，于10-50℃通入三氧化硫，在1-2atm下反应10～12小时，TLC确认反应终点，反应完后，真空除三氧化硫，再分别加入30％的烧碱溶液、饱和食盐水各洗涤一次，然后减压浓缩回收有机溶剂，最后加入自来水水析结晶3-4小时，离心，水洗，得脱水物粗品；将上述粗品用20%的乙醇水溶液重结晶，得脱水物，HPLC含量99.0%以上，重量收率80～85%；B、合成环氧物将A步所得脱水物溶解于有机溶剂中，加入30%的烧碱溶液，于10-50℃下滴加28-30%的双氧水，1-1.5小时滴完，滴完后，于10-50℃继续保温反应10-12小时，TLC确认反应终点，反应完后，加入30%的保险粉溶液破坏残留双氧水，然后减压浓缩回收90-95%的有机溶剂，冷却，再加入自来水，水析结晶3-4小时，离心，水洗，干燥，得环氧物；HPLC含量97.5~99.0%，重量收率95～100%；C、合成双溴物将B步所得环氧物溶解于有机溶剂中，先加入40-55%的氢溴酸，再加入醋酐，然后于10-50℃继续保温反应4-6小时，TLC确认反应终点，反应完后，加入5-10%的碱溶液中和残余的氢溴酸中和后，减压浓缩回收90-95%的有机溶剂，冷却，再加入自来水，水析结晶3-4小时，离心，水洗，干燥，得双溴物，HPLC含量97.0~99.0%，重量收率140～145%；D、合成地泼罗酮将C步所得双溴物溶解于有机溶剂中，再搅拌加入1-5%的钯碳或雷尼镍，加入碱类缚酸剂，通入氮气置换空气三次，然后于10-80℃，0.5-4.5atm下通氢还原反应12-16小时，TLC确认反应终点，反应完后，停止通氢，降温至20-25℃，抽去残余未反应氢气，氮气置换二次后，氮气压滤，滤饼用有机溶剂洗涤后送厂家回收钯碳或金属镍，滤液和洗液合并后减压浓缩回收有机溶剂，再冷却，加入自来水，搅拌析晶3-4小时，离心，水洗，干燥，得地泼罗酮粗品，粗品重结晶后得地泼罗酮，含量99%以上，重量收率50-55%；E、合成丙酸地泼罗酮将上述地泼罗酮溶解于有机溶剂中，溶完后加入酸催化剂，滴加丙酸酐或加入碱性缚酸剂，滴加丙酰氯，滴完后于10-50℃继续保温反应4-6小时，TLC确认反应终点，反应完后，加入5-30%的碱溶液中和生成的酸，再减压浓缩回收90-95%的有机溶剂，...

【专利技术属性】
技术研发人员：甘红星，胡爱国，左前进，吴来喜，
申请(专利权)人：湖南科瑞生物制药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：湖南,43