一种17α-乙酰氧基-（8,13）-烯-11α-羟基黄体酮的制备方法技术

本发明专利技术涉及化合物制备领域，具体涉及一种17α‑乙酰氧基‑(8,13)‑烯‑11α‑羟基黄体酮的制备方法，包括：以11α,17α‑二羟基黄体酮为原料，经消除反应、酯化反应、溴代环氧反应和上氟反应，合成17α‑乙酰氧基‑(8,13)‑烯‑11α‑羟基黄体酮粗品；最后，经过柱层析得到高纯度的目标物17α‑乙酰氧基‑(8,13)‑烯‑11α‑羟基黄体酮精品。本发明专利技术主要解决了现有技术缺少对该产品合成方法的问题，可以作为醋酸氟孕酮的质量控制的对照品，更有利于控制氟孕酮醋酸酯的质量，增强药物的安全性。

A 17 alpha acetoxy (8,13) method for preparing graphene 11 alpha hydroxy progesterone

The invention relates to a compound preparation field, in particular relates to a 17 alpha acetoxy (8,13) method includes preparation of graphene 11 alpha hydroxy progesterone: 11 alpha, 17 alpha two hydroxy progesterone as raw material, by elimination reaction, esterification, bromination reaction of epoxy and fluorine the reaction, synthesis of 17 alpha acetoxy (8,13) ene 11 alpha hydroxy progesterone crude; finally, through column chromatography to obtain a target of high purity alpha 17 acetoxy (8,13) ene 11 alpha hydroxy progesterone boutique. The invention mainly solves the problem that the existing technology is short of the synthetic method of the product, and can be used as a reference for the quality control of flufludone Progesterone Acetate, which is more conducive to controlling the quality of fluesterone acetate and enhancing the safety of the drug.

【技术实现步骤摘要】
一种17α-乙酰氧基-（8,13）-烯-11α-羟基黄体酮的制备方法
本专利技术涉及化合物制备领域，具体涉及一种醋酸氟孕酮生产过程中重要的杂质—17α-乙酰氧基-(8,13)-烯-11α-羟基黄体酮的制备方法。
技术介绍
氟孕酮醋酸酯是一种孕激素类药，它主要用于绵羊、山羊的诱导发情或同期发情，在兽用药物中的需求量很大。查阅相关资料和文献，由江西赣亮医药原料有限公司申请的公开号为CN104402956A、公开日为2015年03月11日的中国专利技术，公开了一种醋酸氟孕酮的制备方法，是以9α-OH-AD为起始原料合成，需要用到丙酮氰醇等剧毒物，工艺复杂，也无杂质上的描述。其它有关氟孕酮醋酸酯的合成路线比较少见报道。目前氟孕酮醋酸酯生产工艺主要是以11α,17α-二羟基黄体酮(即化合物A)为原料经消除反应、酯化反应、溴代环氧反应和上氟反应完成，最后都不免会产生出一个主要的杂质17α-乙酰氧基-(8,13)-烯-11α-羟基黄体酮(即化合物E)。通过查询资料发现，没有关于这个主要的杂质结构确证方面的资料，更并没有关于它的具体的合成方法。化合物E的化学结构式如下：因此，有必要对该物质的合成工艺进行研究。
技术实现思路
本专利技术所要解决的技术问题是提供一种17α-乙酰氧基-(8,13)-烯-11α-羟基黄体酮(即化合物E)的制备方法，它是氟孕酮醋酸酯合成过程中产生的主要杂质，该物质的确认和有效检测及控制更有利于控制氟孕酮醋酸酯的质量，增强药物的安全性。本专利技术的合成路线主要包括：以11α,17α-二羟基黄体酮(即化合物A)为原料，经消除反应、酯化反应、溴代环氧反应和上氟反应，合成17α-乙酰氧基-(8,13)-烯-11α-羟基黄体酮(即化合物E)粗品；最后，经过柱层析得到高纯度的目标物17α-乙酰氧基-(8,13)-烯-11α-羟基黄体酮(即化合物E)精品，如下所示：反应式中，化合物A的化学名为11α,17α-二羟基黄体酮，化合物B的化学名为(9,11)-烯-17α-羟基黄体酮，化合物C的化学名为(9,11)-烯-17α-乙酰氧基-黄体酮，化合物D的化学名为(9,11)-环氧-17α-乙酰氧基-黄体酮，化合物E的化学名为17α-乙酰氧基-(8,13)-烯-11α-羟基黄体酮。具体说来，专利技术人提供如下的技术方案：一种17α-乙酰氧基-(8,13)-烯-11α-羟基黄体酮的制备方法，按下述步骤操作：(1)制备化合物B化合物A与消除试剂在反应溶剂(约20倍量)中，于温度-20～-60℃下进行消除反应，反应时间为1～3小时，化合物A与消除试剂的摩尔比为:1.0:1.0～3.0，得到化合物B，进入下一步，(2)制备化合物C化合物B与醋酐在40～70℃温度下进行酯化反应，反应时间为1～3小时，化合物B与醋酐的摩尔比为1.0:5.0～15.0，得到化合物C，进入下一步，(3)制备化合物D化合物C与氧化剂在催化剂作用下在反应溶剂中进行环氧反应，反应温度为10～30℃，反应时间为2～3小时，化合物C与催化剂和氧化剂摩尔比为1.0:0.001～0.01:1.0～3.0，得到化合物D，进入下一步，(4)制备化合物E化合物D与氟化氢溶液在催化剂作用下进行上氟反应，反应温度为20～60℃，反应时间为18～24小时，化合物D与氟化氢溶液的摩尔比为1.0:50～80，得到化合物E粗品，再经柱层析，得到含量95％以上的化合物E精品，主要化学结构式如下：作为优选方案，本专利技术步骤(1)制备化合物B中：消除试剂选自三氯化磷、三氯氧磷或五氯化磷。更优选的是五氯化磷。作为优选方案，本专利技术步骤(1)制备化合物B中：化合物A与消除试剂的摩尔比为1.0:2.0。作为优选方案，本专利技术步骤(1)制备化合物B中：溶剂选自二氯甲烷、氯仿、二甲基四氢呋喃、乙醚或四氢呋喃。更优选的是四氢呋喃。作为优选方案，本专利技术步骤(1)制备化合物B中：反应温度为-30～-50℃。作为优选方案，本专利技术步骤(2)制备化合物C中：化合物B与醋酐的摩尔比为1.0:10.0。作为优选方案，本专利技术步骤(2)制备化合物C中：反应温度为50～60℃。作为优选方案，本专利技术步骤(2)制备化合物C中：反应时间为2小时。作为优选方案，本专利技术步骤(3)制备化合物D中：溶剂选自二氯甲烷、丙酮、甲醇或乙醇。更优选的是丙酮。作为优选方案，本专利技术步骤(3)制备化合物D中：催化剂为盐酸、甲酸或高氯酸。更优选的是高氯酸。作为优选方案，本专利技术步骤(3)制备化合物D中：氧化剂选自溴代琥珀酰亚胺、二氯海因或二溴海因。更优选的是溴代琥珀酰亚胺。作为优选方案，本专利技术步骤(3)制备化合物D中：化合物C和氧化剂的摩尔比为1.0:1.0～2.0。作为优选方案，本专利技术步骤(4)制备化合物E中：化合物D与氟化氢溶液的摩尔比为1.0:60。作为优选方案，本专利技术步骤(4)制备化合物E中：反应温度为30～40℃。作为优选方案，本专利技术步骤(4)制备化合物E中：催化剂为四丁基溴化铵，化合物D与四丁基溴化铵的摩尔比为1：0.01～0.1。更优选的是化合物D与四丁基溴化铵的摩尔比为1：0.03。作为优选方案，本专利技术步骤(4)制备化合物E中：所述的柱层析采用的固定相为200-300目中性硅胶，流动相为石油醚-乙酸乙酯。将本专利技术得到的产品，17α-乙酰氧基-(8，13)-烯-11α-羟基黄体酮(即化合物E)精品进行HPLC检测，检测方法：extend-c18柱；流动相：乙腈：水＝40：60；检测波长：254nm。化合物E精品的HPLC纯度>95.0％，单个杂质<0.5％，符合作为对照品使用的相关要求。本专利技术产品17α-乙酰氧基-(8，13)-烯-11α-羟基黄体酮，化学结构确认如下所示：1基本数据1.1中文名称：17α-乙酰氧基-(8，13)-烯-11α-羟基黄体酮1.2结构式：1.3分子式：C23H30O51.4分子量：386.211.5样品来源：浙江仙琚制药股份有限公司2质谱(ESI-MS)仪器型号：AgilentTechnologies6120，测定条件：ESI源，positive模式，测试结果分析：ESI-MS正离子模式质谱图中在m/z327处的较强离子峰对应于样品的[M-AcOH+H]+离子。3核磁共振氢谱(1H-NMR)、碳谱(13C-NMR,DEPT135)、以及相关谱(1H-1HCOSY,HMQC,HMBC)3.1仪器型号：AGILENT公司600兆NMR仪，测定溶剂：CDCl3，样品图谱见附图1-6，相关谱学数据见表1和表2。3.2结构解析：1H-NMR谱中显示分子中含有1个烯氢(δ5.74)，1个连氧氢(δ4.31)，4组甲基质子(δ1.09,1.40,1.94,2.14)。13C-NMR谱显示样品分子共有23个C。DEPT135°谱显示出7组仲碳，7组叔碳或伯碳，其余为季碳。HMQC谱可以确认各组碳与氢的连接关系。如图5所示，具体归属见表2。1H-1HCOSY谱中显示，δ5.74的质子与δ2.67,2.51的质子有耦合关系，δ4.31的质子与δ2.54,2.27,1.67的质子有耦合关系，δ1.62的质子与δ2.58的质子有耦合关系。HMBC显示δH1.09与δC139.30，95.30，46.62,33.37具本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种17α‑乙酰氧基‑(8,13)‑烯‑11α‑羟基黄体酮的制备方法，其特征在于按下述步骤操作：(1)制备化合物B化合物A与消除试剂在反应溶剂中，于温度‑20～‑60℃下进行消除反应，反应时间为1～3小时，化合物A与消除试剂的摩尔比为:1.0:1.0～3.0，得到化合物B，进入下一步，(2)制备化合物C化合物B与醋酐在40～70℃温度下进行酯化反应，反应时间为1～3小时，化合物B与醋酐的摩尔比为1.0:5.0～15.0，得到化合物C，进入下一步，(3)制备化合物D化合物C与氧化剂在催化剂作用下在反应溶剂中进行环氧反应，反应温度为10～30℃，反应时间为2～3小时，化合物C与催化剂和氧化剂摩尔比为1.0:0.001～0.01:1.0～3.0，得到化合物D，进入下一步，(4)制备化合物E化合物D与氟化氢溶液在催化剂作用下进行上氟反应，反应温度为20～60℃，反应时间为18～24小时，化合物D与氟化氢溶液的摩尔比为1.0:50～80，得到化合物E粗品，再经柱层析，得到含量95％以上的化合物E精品，主要的化学结构式如下：

【技术特征摘要】
1.一种17α-乙酰氧基-(8,13)-烯-11α-羟基黄体酮的制备方法，其特征在于按下述步骤操作：(1)制备化合物B化合物A与消除试剂在反应溶剂中，于温度-20～-60℃下进行消除反应，反应时间为1～3小时，化合物A与消除试剂的摩尔比为:1.0:1.0～3.0，得到化合物B，进入下一步，(2)制备化合物C化合物B与醋酐在40～70℃温度下进行酯化反应，反应时间为1～3小时，化合物B与醋酐的摩尔比为1.0:5.0～15.0，得到化合物C，进入下一步，(3)制备化合物D化合物C与氧化剂在催化剂作用下在反应溶剂中进行环氧反应，反应温度为10～30℃，反应时间为2～3小时，化合物C与催化剂和氧化剂摩尔比为1.0:0.001～0.01:1.0～3.0，得到化合物D，进入下一步，(4)制备化合物E化合物D与氟化氢溶液在催化剂作用下进行上氟反应，反应温度为20～60℃，反应时间为18～24小时，化合物D与氟化氢溶液的摩尔比为1.0:50～80，得到化合物E粗品，再经柱层析，得到含量95％以上的化合物E精品，主要的化学结构式如下：结构式中，化合物A的化学名为11α，17α-二羟基黄体酮，化合物B的化学名为(9,11)-烯-17α-羟基黄体酮，化合物C的化学名为(9,11)-烯-17α-乙酰氧基-黄体酮，化合物D的化学名为(9,11)-环氧-17α-乙酰氧基-黄体酮，化合物E的化学名为17α-乙酰氧基-(8,13)-烯-11α-羟基黄体酮。2.根据权利要求1所述的一种17α-乙酰氧...

【专利技术属性】
技术研发人员：赵俊志，
申请(专利权)人：浙江仙琚制药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：浙江,33