【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及药物领域，具体涉及一种4-氯吡咯并嘧啶的制备方法。
技术介绍
1、托法替尼是一种jak抑制剂，jak属于胞内酶，可有效抑制jak1和jak3的活性，阻断多种炎性细胞因子的信号转导。临床证实，该药对类风湿关节炎、溃疡性结肠炎、银屑病等多种炎症相关疾病有良好的治疗效果。
2、随着托法替尼市场需求的增长，其关键中间体4-氯吡咯并嘧啶市场需求也随之增长，目前中国专利cn104860950a报道了4-氯吡咯并嘧啶的合成路线如下: 以氰基乙酸乙酯和溴代乙醛缩二乙醇为起始原料，经取代反应，然后经两步环合反应，氯代反应四步合成4-氯吡咯并嘧啶。存在的问题是收率低，成本高等缺点。
技术实现思路
1、为了解决现有技术中存在的收率低，成本高的问题，本专利技术提供了一种4-氯吡咯并嘧啶的制备方法。
2、本专利技术采用以下技术方案：
3、一种4-氯吡咯并嘧啶的制备方法，包括以下步骤：
4、s1、将丙二酸二乙酯加入到dmf中，然后加入碳酸钾，控温滴加溴代乙醛缩二乙醇，滴加完毕后，升温100℃反应，反应完毕后，过滤，滤液蒸出dmf，残留液精馏得中间体1；
5、s2、中间体1加入到无水乙醇中，加入醋酸甲脒，然后滴加20%的乙醇钠溶液。滴加完毕后，升温70℃搅拌反应5个小时，然后保温70℃滴加氨水，滴加完毕后，保温70℃反应6个小时，反应完毕后，滤液浓缩至干，加入水，搅拌1个小时，过滤，滤饼烘干，得中间体；
6、s3、将中间体2加
7、s4、将中间体3加入到三氯氧磷中，升温100℃反应3个小时，然后减压蒸馏出三氯氧磷，将釜残液缓慢加入到10%的碳酸氢钠溶液中，过滤，滤饼用乙酸乙酯重结晶，得产品4-氯吡咯并嘧啶。
8、优选的，步骤s1所述的丙二酸二乙酯当量为2.2。
9、优选的，步骤s1所述的控温温度为15℃。
10、优选的，步骤s1所述的碳酸钾当量为2。
11、优选的，步骤s2所述的醋酸甲脒当量为1.2。
12、优选的，步骤s2所述的乙醇钠当量为1.5。
13、优选的，步骤s3所述的氨水当量为1.2。
14、优选的，步骤s3所述的盐酸当量为3。
15、优选的，步骤s4所述的三氯氧磷当量为5。
16、本专利技术的有益效果在于：
17、以丙二酸二乙酯和溴代乙醛缩二乙醇为原料，通过取代反应，然后和醋酸甲脒发生关环反应，在酸性条件下环合反应，然后通过和三氯氧磷发生氯代反应四步高产率合成4-氯吡咯并嘧啶。
18、本专利技术提供的4-氯吡咯并嘧啶的制备方法是一种高收率、低成本、易操作、适宜工业化的制备方法。
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1.一种4-氯吡咯并嘧啶的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
2.根据权利要求1所述的一种4-氯吡咯并嘧啶的制备方法，其特征在于：步骤一所述的丙二酸二乙酯当量为1-3。
3.根据权利要求1所述的一种4-氯吡咯并嘧啶的制备方法，其特征在于：步骤S1所述的控温温度为10℃-30℃。
4.根据权利要求1所述的一种4-氯吡咯并嘧啶的制备方法，其特征在于：步骤S1所述的碳酸钾当量为1-2。
5.根据权利要求1所述的一种4-氯吡咯并嘧啶的制备方法，其特征在于：步骤S2所述的醋酸甲脒当量为1-2。
6.根据权利要求1所述的一种4-氯吡咯并嘧啶的制备方法，其特征在于：步骤S2所述的乙醇钠当量为1-2。
7.根据权利要求1所述的一种4-氯吡咯并嘧啶的制备方法，其特征在于：步骤S2所述的氨水当量为1-1.2。
8.根据权利要求1所述的一种4-氯吡咯并嘧啶的制备方法，其特征在于：步骤S3所述的盐酸当量为2-5。
9.根据权利要求1所述的一种4-氯吡咯并嘧啶的制备方法，其特征在于：步骤S4所述的三氯氧磷当量
...【技术特征摘要】
1.一种4-氯吡咯并嘧啶的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
2.根据权利要求1所述的一种4-氯吡咯并嘧啶的制备方法，其特征在于：步骤一所述的丙二酸二乙酯当量为1-3。
3.根据权利要求1所述的一种4-氯吡咯并嘧啶的制备方法，其特征在于：步骤s1所述的控温温度为10℃-30℃。
4.根据权利要求1所述的一种4-氯吡咯并嘧啶的制备方法，其特征在于：步骤s1所述的碳酸钾当量为1-2。
5.根据权利要求1所述的一种4-氯吡咯并嘧啶的制备方法，其特征在于：步...
【专利技术属性】
技术研发人员：王坤鹏，王浩宇，
申请(专利权)人：南京法恩化学有限公司，
类型：发明
国别省市：
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