本发明专利技术属于药物化学领域，公开了含有黄嘌呤结构的LSD1抑制剂、合成方法及相关应用。本发明专利技术结构通式如下所示，其中R1为苄基，R2为1‑3的烃基、羧酸衍生物，R3为杂原子取代六元环。通过LSD1酶活性检测，发现该系列黄嘌呤类化合物对其具有较好抑制作用，可作为先导化合物，进一步设计新型LSD抑制剂。
【技术实现步骤摘要】
黄嘌呤类LSD1抑制剂及其制备方法和应用
本专利技术属于药物化学
，涉及含有黄嘌呤结构化合物的设计、合成的
，并将其应用于以组蛋白赖氨酸特异性去甲基化酶1(以下称LSD1)的抗肿瘤药物的开发中。
技术介绍
LSD1作为一种高度保守的FAD依赖性氨基氧化酶，具有广泛的生物学功能，如参与p53的去甲基化，作为DNA的甲基化转移酶及作为E2F的转录因子等，参与多种疾病的发生发展，在维持正常的生理机能方面亦发挥着重要作用。LSD1在多种肿瘤(如前列腺癌，乳腺癌和胃癌等)中高表达，通过小分子化合物或RNA干扰技术抑制LSD1活性或降低LSD1的表达可有效地抑制肿瘤细胞的增殖，侵袭与转移，证实其是可用于肿瘤治疗的表观遗传调控蛋白。目前已有多个LSD1抑制剂(如ORY-1001，GSK2879552等)进入临床实验，用于小细胞肺癌和白血病的治疗。处于临床研究阶段的LSD1抑制剂均为苯环丙胺类不可逆抑制剂，虽然已有一些具有高活性高选择性的可逆LSD1抑制剂报道，但均尚未进入临床研发阶段，设计可用于肿瘤治疗的新型非共价结合LSD1抑制剂仍然是一个比较有挑战性的工作，具有较高的实际应用价值。黄嘌呤(xanthine)是一种广泛分布于人体及其他生物体器官及体液内的一种嘌呤碱，常用作温和的兴奋剂和支气管扩张剂。对其进行结构修饰，研究其LSD1抑制活性目前未见相关文献报道。
技术实现思路
本专利技术目的之一在于提供一种具有黄嘌呤结构的新型LSD1抑制剂及其制备方法；其次在于提供其在以LSD1为作用靶点的抗肿瘤药开发中的应用。为实现本专利技术的目的，本专利技术所述及的黄嘌呤结构LSD1抑制剂的结构通式为：其中R1选自：其中R2选自：甲基或如下取代基：其中R3选自：优选以下化合物：通式I化合物的合成制备方法包括以下步骤：(1)I-d的制备方法：有机溶剂中，碱性条件下，在化合物I-a中逐滴加入液溴，反应完全后抽滤，干燥后即得到I-b，I-b在过量的丙胺条件下发生胺的取代反应得到I-c，I-c与乙基原磺酸钾发生成环的反应，反应完全后，冷却调节pH后固体析出，抽滤、干燥后即得到I-d。本合成使用的碱为以下中一种：碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、三乙胺、二异丙基乙胺、氢氧化钠、氢氧化钾，所使用的有机溶剂为以下中的一种：二氯甲烷、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、乙腈、甲醇、乙醇、乙醚。(2)I-(1～20)的制备方法：有机溶剂中，I-d在碱性条件下与相应的卤代烃发生亲核取代反应，反应完全后经萃取、水洗、干燥，过层析柱即得到I-(1～20)。本反应过层析柱使用石油醚和乙酸乙酯的洗脱体系，所述的碱可以为碳酸钠、碳酸钾、三乙胺、二异丙基乙胺，所述有机溶剂可以为乙醇、乙腈、丙酮、N,N-二甲基甲酰胺,反应优选温度为50～80℃。通式II化合物的合成制备方法包括以下步骤：(1)II-d的制备方法有机溶剂中，Boc-哌嗪在碱性条件下，以4-二甲氨基吡啶为催化剂，与氯乙酰氯发生取代反应，反应完全后，经洗涤、干燥后得到II-b；碱性条件下，可可碱与II-b发生取代反应，反应完全后萃取、洗涤、干燥，过层析柱后得到化合物II-c，II-c在过量的三氟乙酸中发生水解反应,反应完成后于真空泵下蒸干，加入乙醚，搅拌过夜，后抽滤、干燥后产物呈白色粉末状，即得到II-d的盐。所述中使用的碱可以为三乙胺、碳酸钾、氢化钠、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾，所使用的有机溶剂可以为甲醇、乙醇、二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、甲苯。(2)II-(1～9)的制备方法有机溶剂中，II-d和对应的卤代烃在碱性条件下发生取代反应，反应完成后蒸干，加入有机溶剂，水洗，饱和食盐水洗涤，加入无水硫酸镁蒸干后过层析柱即得到II-(1-9)。本反应所述的碱可以为碳酸钾、碳酸钠、三乙胺，有机溶剂为乙腈、乙醇、丙酮、N,N-二甲基甲酰胺，过柱使用的洗脱剂可以为二氯甲烷与甲醇、石油醚与乙酸乙酯。(3)II-(10～17)的制备方法有机溶剂中，碱性条件下，II-d和对应的酰氯于冰浴条件下进行反应，待酰氯滴加完成后转至室温，反应完全后，加入有机溶剂，水洗后，饱和食盐水洗涤，加入无水硫酸镁蒸干后过层析柱即得到II-(10～17)。本反应所述碱可以为三乙胺、二异丙基乙胺、碳酸钾，有机溶剂可以为二氯甲烷、氯仿、N,N-二甲基甲酰胺，过柱所使用的展开剂可以二氯甲烷与甲醇、石油醚与乙酸乙酯。通式III化合物的合成制备包括以下步骤：(1)III-b的制备方法有机溶剂中，在碱性条件下，可可碱与溴乙酰叔丁酯发生取代，反应完全后冷却至室温，加入有机溶剂，洗涤，干燥，过层析柱(二氯甲烷与甲醇为洗脱剂),即得到白色固体III-b，III-b在过量的三氟乙酸环境下,发生水解反应得到III-c。本合成中所述的碱可以为碳酸钠、碳酸钾、氢化钠、三乙胺，有机溶剂为二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺、乙腈。(2)II-(18～19)和III-(1～8)的制备方法有机溶剂中，冰浴中，III-c在碱性下与缩合剂作用后，加入对应的胺，转为室温条件下反应，反应完全后，加入有机溶剂，水洗，饱和食盐水洗涤，加入无水硫酸镁后，蒸干后过层析柱即得到II-(18～19)和III-(1～8)。本反应碱可以为碳酸钾、三乙胺、二异丙基乙胺，有机溶剂为二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺，使用的洗脱剂为二氯甲烷与甲醇体系。本专利技术所述的含黄嘌呤结构的衍生物可以作为制备基于靶向LSDl抗肿瘤先导化合物。本专利技术优点在于：通过LSD1酶活性检测，发现该系列黄嘌呤类化合物对LSD1酶具有较好抑制作用，可作为先导化合物，为进一步设计新型LSD抑制剂打好基础。合成方法简单可行，具有较高的收率，达50％以上。具体实施方式为了更好的说明本专利技术，特举实施例如下：实施例1化合物I-b的制备冰浴条件下，于反应瓶中称取I-a(10g,70.86mmol)，加入100mL的甲醇溶剂，碳酸氢钠(7.14g,85.03mmol)，而后逐滴加入液溴(13.59g,85.03mmol)，滴加完成后转至室温下搅拌，待反应完全，将所得反应物抽滤，分别使用适量水与甲醇进行洗涤，烘干箱干燥，得到白色固体，产率83.12％，不经进一步纯化即可下一步使用。Mp:157-159℃.1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.90(s,1H),7.03(s,2H),3.28(s,3H).13CNMR(100MHz,DMSO-d6)δ158.30,152.88,149.92,70.52,29.95.13CNMR(100MHz,DMSO-d6)δ158.30,152.88,149.92,70.52,29.95.。化合物I-c的制备将上步所得到I-b(5g，22.72mmol)加入反应瓶中，量取30mL的丙胺加入反应瓶中，反应于55℃条件下进行回流，过夜搅拌，反应完全后冷却至室温，加入10mL的二氯甲烷出现固体析出，抽滤，加入5mL二氯甲烷和10mL乙醚洗涤，烘干箱干燥后即得到I-c，固体呈淡黄色2.1g，产率46.7％。Mp:139-140℃.1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.14(s,1H),6.34(s,1H),3.21(s,2H),2.58(s,1H),1.43(q,J＝7.3Hz,1H),0.87本文档来自技高网...
【技术保护点】
黄嘌呤类LSD1抑制剂，其特征在于，其结构如通式I、通式II或通式III：
【技术特征摘要】
1.黄嘌呤类LSD1抑制剂，其特征在于，其结构如通式I、通式II或通式III：其中R1选自烯丙基、炔丙基、邻溴苄基、对异丙基苄基、对三氟甲基苄基、3,4-二氯苄基、对甲氧基苄基、对氟苄基、2-吡啶基、对氯苄基、苄基、邻甲基苄基、间氟苄基、异丙基、对叔丁基苄基、间甲基苄基、邻硝基苄基、对硝基苄、N-(4-甲基苯基)-2-氧代乙基或N-(4-硝基-2-氯苯胺)-2-氧代乙基；R2选自苄基、4-吗啉甲酰基、苯基、肉桂酰基、异丙基、4-硝基苯甲酰基、环丙基、对甲基苯磺酰基、苯丙基、丙基、甲基、乙基、对氯苄基、丙烯酰基、乙酰基、炔丙基、叔丁氧酰基、4-吗啉丙基、N,N-二甲基磺酰基或哌嗪基；R3选自环己胺基、4-吗啉基、4-(4-甲基哌嗪基)苯胺基、4,4-二氟哌啶基、巯基吗啉基、4-哌啶基哌啶基或哌啶基。2.根据权利要求1所述的黄嘌呤类LSD1抑制剂，其特征在于，选如下化合物：3.根据权利要求1或2所述的黄嘌呤类LSD1抑制剂，其特征在于，将其做为活性成分用于制备组蛋白赖氨酸特异性去甲基化酶1(LSD1)抑制剂药物。4.制备如权利要求1所述的通式I化合物的方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：(1)I-d的制备方法：有机溶剂中，碱性条件下，在化合物I-a中逐滴加入液溴，反应完全后抽滤，干燥后即得到I-b，I-b在过量的丙胺条件下发生胺的取代反应得到I-c；I-c与乙基原磺酸钾发生成环的反应，反应完全后，冷却调节pH后固体析出，抽滤、干燥后得到I-d；所使用的碱为以下中一种：碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、三乙胺、二异丙基乙胺、氢氧化钠或氢氧化钾；所使用的有机溶剂为以下中的一种：二氯甲烷、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、乙腈、甲醇、乙醇或乙醚；(2)I-(1～20)的制备方法：有机溶剂中，I-d在碱性条件下与相应的卤代烃发生亲核取代反应，反应完全后经萃取、水洗、干燥，过层析柱得到I-(1～20)；所使用的碱为碳酸钠、碳酸钾、三乙胺或二异丙基乙胺，所述有机溶剂为乙醇、乙腈、丙酮或N,N-二甲基甲酰胺；反应选温度为50～80℃；5.制备如权利要求1所述的通式II化合物的方法，其特征在于，该方法包括以...
【专利技术属性】
技术研发人员：刘宏民，余斌，马启胜，郑一超，索凤至，
申请(专利权)人：郑州大学，
类型：发明
国别省市：河南,41
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