伊曲茶碱的合成工艺改进制造技术

伊曲茶碱的合成工艺改进,本发明专利技术以1,3‑二乙基‑6‑氨基‑5‑亚硝基脲嘧啶(SM‑III)为起始原料，经过4步来制备伊曲茶碱。

Improvement of the synthesis process of theophylline

Improved synthesis of theophylline Yiqu, the invention uses 1,3 two ethyl 6 amino 5 nitrosourea pyrimidine (SM III) as the starting material, through 4 steps to prepare Yiqu theophylline.

【技术实现步骤摘要】
伊曲茶碱的合成工艺改进
本专利技术属于药物合成
，具体的涉及伊曲茶碱的合成工艺路线研究。
技术介绍
帕金森病(Parkinson’sdisease，PD)是一种常见的神经系统变性疾病，老年人多见，平均发病年龄为60岁左右。我国65岁以上人群PD的患病率大约是1.7％。大部分帕金森病患者为散发病例，有不到10％的患者有家族史。帕金森病最主要的病理改变是中脑黑质多巴胺(dopamine,DA)能神经元的变性死亡，由此而引起纹状体DA含量显著性减少而致病。伊曲茶碱，是日本KyowaHakkoKogyo株式会社研发的选择性腺苷A2a受体拮抗剂，为新型抗帕金森病药物，与左旋多巴(levodopa)联合应用，改善患者的运动困难症状。文献报道的路线：(1)以1,3-二乙基-6-氨基-5-亚硝基脲嘧啶和(E)-3,4-二甲氧基苯丙烯酸为起始原料，在缩合剂1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)作用下缩合生成中间体(E)-1,3-二乙基-6-氨基-5-(3,4-二甲氧基苯基丙烯酰基)氨基尿嘧啶，再经碱性条件下缩合环合、甲基化反应得到目标产品，3步反应总收率约为32％。该合成工艺较为简单，但所用的水溶性缩合剂EDCI价格偏贵。(2)合成路线是以1,3-二乙基-6-氨基脲嘧啶(1)为起始原料，经亚硝化、还原得到中间体1,3-二乙基-5-亚硝基-6-氨基脲嘧啶，该中间体与(E)-3,4-二甲氧基苯丙烯酰氯偶联，得到中间体(E)-1,3-二乙基-6-氨基-5-(3,4-二甲氧基苯基丙烯酰基)氨基尿嘧啶，再经环合、甲基化后得到目标产品，5步反应总收率约为34％。其中环合反应用六甲基二硅氮烷(HMDS)作为缩合剂，硫酸铵作为脱水剂，以提高该步反应收率，但反应条件较为苛刻，需要高温高压反应，不适合工业化生产。(3)以1,3-二乙基-6-氨基脲嘧啶为起始原料，经亚硝化、还原反应制备中间体1,3-二乙基-5-亚硝基-6-氨基脲嘧啶，该中间体与(E)-3,4-二甲氧基苯丙烯醛在溴化二甲基溴化硫(BDMS)作用下反应得到中间体E-8-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙烯基]-1,3-二乙基-3,7-二氢-1H-嘌呤-2,6-二酮，再经甲基化得到目标产品，4步反应总收率为45％。但工艺中缩合闭环反应所用的催化剂溴化二甲基溴化硫(BDMS)价格偏贵，且反应过程中会生成DMSO、HBr、Me2S等副产物，势必会增加中间体及产品的纯化难度。
技术实现思路
本专利技术：伊曲茶碱的合成是以1,3-二乙基-6-氨基-5-亚硝基脲嘧啶(SM-III)为起始原料，经保险粉还原生成中间体YN-II，中间体YN-II不经分离与(E)-3,4-二甲氧基苯丙烯酸(SM-I)和草酰氯反应生成的(E)-3,4-二甲氧基苯丙烯酰氯缩合制备中间体YN-III，该中间体在碱性条件下环合生成中间体YN-IV，再经碘甲烷甲基化生成伊曲茶碱粗品，最后经乙醇/水混合溶剂重结晶得到目标化合物。见工艺路线scheme1。本专利技术综合上述合成工艺的优缺点，通过调整合成工艺路线，选择价格便宜易得且质量可控的原材料，优化了合成工艺中的温度，时间，物料配比以及反应后处理等条件，达到条件温和，操作安全，可靠，质量好且稳定，成本低廉的效果。YN-II的合成经研究发现，反应温度在30-50℃时将碳酸钾的浓度提高到30％，反应最好，降低其浓度有原料剩余，浓度增大，反应有杂质生成。将保险粉的当量增加到五个当量，反应缩短至1h且无杂点。实施例1将起始原料SM-III650g(3.06mol)加入20L反应瓶中，向其中加入30％的碳酸钾水溶液10L，30-50℃下搅拌，向反应液中加入90％保险粉2964g(15.3mol)，室温搅拌1.0小时，溶液澄清，TLC(DCM:MeOH＝50:1)显示原料消失，得到中间体YN-II的水溶液，不经处理直接用于下一步反应。YN-III的合成我们将腐蚀性较强的氯化亚砜更换为草酰氯，可以提高中间体YN-III的收率；如果将反应溶剂由二氯甲烷更换为四氢呋喃或二氧六环，反应收率明显降低，因此选择采用二氯甲烷作为缩合反应溶剂。将起始原料(E)-3,4-二甲氧基苯丙烯酸(SM-I)的投料降低至0.95当量。结果与1.25当量没有差别，增大至1.5当量，收率纯度均降低；因此我确定其当量为0.95个当量，收率可达90％。实施例210L反应瓶中加入起始原料SM-I605.2g(2.91mol)，加入3.5L二氯甲烷和6.5mLDMF，25℃搅拌，20分钟内滴加完草酰氯369.4g(2.91mol)，滴毕后25℃搅拌1.5小时，溶液澄清。将该反应液缓慢滴加到步骤一所得的YN-II的水溶液中，控制反应液温度0～5℃。滴毕后室温搅拌1小时，TLC监控(DCM:MeOH＝50:1，UV254nm)YN-II反应完全。有淡黄色固体析出，过滤，50％乙醇重结晶，所得淡黄色固体60℃干燥过夜，得到中间体YN-III1016g，收率90％。YN-IV的合成此步合成中，用10M的氢氧化钠处理中间体YN-III,1h反应完全，通过TLC检测发现有许多杂质；当氢氧化钠浓度降低至5M，60℃反应1.0小时，原料即完全消失，杂质很少；当其浓度降低至3M时反应，原料剩余较多，延长时间，仍有原料剩余，杂质增多。通过考察反应溶剂，我们发现采用二氧六环作溶剂反应时间短，反应收率可达88％。实施例3取YN-III895.1g(2.30mol)置于20L反应瓶中，加入二氧六环和5MNaOH水溶液各5.75L，控温60℃搅拌2小时，TLC监测(DCM:MeOH＝30:1，UV254nm)基本无原料剩余。降至室温，向其中加入2657ml浓盐酸调pH＝2，有固体析出。停止加热，自然降温至室温搅拌3小时，过滤。3.16L水洗涤2次，得到白色固体，45℃干燥17h，得到中间体YN-IV683.6g，收率80.1％。中间体YN-IV质控方法：伊曲茶碱(YN-I)粗品的合成我们对反应用溶剂、碘甲烷和碳酸钾的投料比等进行了考察，根据需要采用TLC或HPLC对反应情况进行监测。经过实验摸索，确定以中间体YN-IV为原料，碳酸钾为缚酸剂，与硫酸二甲酯在DMF中20℃下，24小时反应完全，减压浓缩即得到伊曲茶碱粗品YN-I，加50％乙醇重结晶，如果采用80％乙醇重结晶，收率仅为30％，如果采用30％乙醇重结晶，产物纯度只有95％；所有操作均需要在严格避光条件下操作。实施例450L反应釜中加入中间体YN-IV682.8g(1.84mol)和DMF13.7L，室温搅拌，加入碳酸钾433.5g(3.14mol)和硫酸二甲酯396g(3.14mol)，避光，控温20℃搅拌24小时，TLC监测(DCM:MeOH＝50:1，UV254nm)无原料剩余。向反应液中加入13.7L水，搅拌，自然冷却至室温，过滤，得到伊曲茶碱(YN-I)粗品用约50倍体积的50％乙醇，在加热使伊曲茶碱粗品基本溶清，冷却析晶、过滤，得到伊曲茶碱成品518.8g，收率71.8％.以上所述实施例仅为本专利技术各步骤的具体实施方式，该实施例仅作为说明而不对本专利技术产生任何约束。本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备伊曲茶碱的工艺方法，其特征为以1,3‑二乙基‑6‑氨基‑5‑亚硝基脲嘧啶(SM‑III)为起始原料，经过4步来制备伊曲茶碱；该方法具体以下实验步骤：(1)原料1,3‑二乙基‑6‑氨基‑5‑亚硝基脲嘧啶在30‑50℃下用30％碳酸钾水溶液和5当量保险粉处理，得到中间体YN‑II；(2)0.95当量的SM I用草酰氯处理后再与中间体YN‑II反应，得到中间体YN‑III；(3)中间体YN‑III在二氧六环中用5M的氢氧化钠60℃下处理得到中间体YN‑IV；(4)中间体YN‑IV在DMF中，以碳酸钾作缚酸剂，以硫酸二甲酯做甲基化试剂，20℃反应24小时。

【技术特征摘要】
1.一种制备伊曲茶碱的工艺方法，其特征为以1,3-二乙基-6-氨基-5-亚硝基脲嘧啶(SM-III)为起始原料，经过4步来制备伊曲茶碱；该方法具体以下实验步骤：(1)原料1,3-二乙基-6-氨基-5-亚硝基脲嘧啶在30-50℃下用30％碳酸钾水溶液和5当量保险粉处理，得到中间体YN-II；(2)0.95当量的SMI用草酰氯处理后再与中间体YN-II反应，得到中间体YN-III；(3)中间体YN-III在二氧六环中用5M的氢氧化钠60℃下处理得到中间体YN-IV...

【专利技术属性】
技术研发人员：张洪志，
申请(专利权)人：北京阜康仁生物制药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：北京,11