本发明专利技术公开了一种改进的拉莫三嗪合成工艺，包括以下步骤：（1）2,3‑二氯苯甲酰氰合成：于反应器中投加2,3‑二氯苯甲酸、氯化亚砜，反应完成减压蒸净氯化亚砜，投加氰化亚铜，反应完成后滤除固体，得2,3‑二氯苯甲酰氰溶液；（2）缩合物制备：于反应器中加入氨基胍碳酸盐及共沸剂，滴加浓硫酸，蒸出共沸剂，并带出水，抽滤，固体进反应瓶，减压抽干后加入步骤1得到的2,3‑二氯苯甲酰氰溶液，反应完成后降至室温，抽滤，得缩合物；（3）环合物制备：步骤2得到的缩合物中加入液碱，反应后析晶、过滤、洗涤、烘干得拉莫三嗪。本发明专利技术可显著提高产物拉莫三嗪的品质及收率，收率达90%以上。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及医药合成工艺领域，具体涉及一种改进的拉莫三嗪合成工艺。
技术介绍
拉莫三嗪，学名3,5-二氨基-6-(2,3-二氯苯基)-1,2,4-三嗪，是一种新型的特效癫痫药。临床证明，在相同剂量下，该药被确认为不具有镇静剂作用，与传统抗癫痫药相比，其不良反应发生率和严重程度均明显下降，且该药作为新一代的特效抗癫痫药，不仅具有确切、广谱的抗痫作用，而且低毒、易耐受、副作用小。其结构式如下：公开号为CN 102766104的专利公开了一种拉莫三嗪的合成方法，该法采用2-(2,3-二氯苯基)-2-(胍亚氨基)乙腈环化生成拉莫三嗪，本专利技术操作简单、环保，但原料2-(2,3-二氯苯基)-2-(胍亚氨基)乙腈成本极高，难以实现工业化。目前，国内外拉莫三嗪常规合成工艺如下：从2,3-二氯苯甲酸开始，与亚硫酰氯反应生成2,3-二氯苯甲酰氯；将2,3-二氯苯甲酰氯与氰化亚铜反应生成2,3-二氯苯甲酰氰；2,3-二氯苯甲酰氰与碳酸氢氨基胍盐反应后，再经关环得目标产物拉莫三嗪。但此工艺过程中，氨基羰基缩合，会生成一分子水，碳酸氢氨基胍盐中和，也会生成一分子水，无机酸溶液带入部分水，导致水带入到反应体系中，严重影响产物拉莫三嗪的收率，因此提高该步反应收率将会极具经济前景。本专利技术在此工艺的基础上，在缩合物制备的过程中，通过加入共沸剂，带走体系中的水分，从而大大提高产物拉莫三嗪的品质及收率，收率达90％以上。
技术实现思路
本专利技术提供了一种改进的拉莫三嗪合成工艺，通过引入共沸剂，带出体系中的水分，从而显著提高产物拉莫三嗪的品质及收率。一种改进的拉莫三嗪合成工艺，包括以下步骤：(1)2,3-二氯苯甲酰氰合成：于反应器中投加2,3-二氯苯甲酸、氯化亚砜，反应4～8h至终点，减压蒸净氯化亚砜，然后投加氰化亚铜，升温至155～165℃，反应4～8h至反应终点，滤除固体，得2,3-二氯苯甲酰氰溶液；(2)缩合物制备：于反应器中加入氨基胍碳酸盐及共沸剂，搅拌滴加浓硫酸，滴加完成蒸出共沸剂，并带出水，抽滤，固体进反应瓶，于75～85℃搅拌减压抽干；加入步骤(1)得到的2,3-二氯苯甲酰氰溶液，升温至75～85℃反应2～4h至反应终点，降至室温，抽滤，得白色砂状颗粒；(3)环合物制备：步骤2得到的缩合物中加入液碱，升温至60～70℃反应2～4h，降温、析晶、过滤、洗涤、烘干得产物拉莫三嗪。作为优选，步骤1中，各物质投加量之比：w2,3-二氯苯甲酸：w氯化亚砜：w氰化亚铜＝1:0.5～4.0:0.48～1.0。进一步优选，各物质投加量之比：w2,3-二氯苯甲酸：w氯化亚砜：w氰化亚铜＝1:0.8～3.3:0.5～0.7。此常规工艺过程中，氨基羰基缩合，会生成一分子水，氨基胍碳酸盐中和，也会生成一分子水，无机酸溶液带入部分水，导致水带入到反应体系中，严重影响产物拉莫三嗪的品质及收率，本专利技术在此工艺的基础上，通过引入共沸剂，带走体系中的水分，从而显著提高产物拉莫三嗪的品质及收率。作为优选，步骤2中，共沸剂选择甲苯、二甲苯、氯苯、甲醇、异丙醇、异戊醇、二氯乙烷、乙酸乙酯、环己烷或石油醚中的一种。作为优选，以2,3-二氯苯甲酸质量为基准，共沸剂用量为2～8mL/g，进一步优选，以2,3-二氯苯甲酸质量为基准，共沸剂用量为3～6mL/g。作为优选，步骤2中，以2,3-二氯苯甲酸质量为基准，w2,3-二氯苯甲酸：w氨基胍碳酸盐：w浓硫酸＝1:0.7～2.0:0.5～1.5。减少浓硫酸用量，可减少水分的带入。因此进一步优选，各物质投加量之比：w2,3-二氯苯甲酸：w氨基胍碳酸盐：w浓硫酸＝1:0.7～1.5:0.52～1.0。作为优选，步骤3中，液碱中NaOH质量含量为25～35％，投加量为w2,3-二氯苯甲酸：w液碱＝1:0.7～3.5。进一步优选，投加量之比为：w2,3-二氯苯甲酸：w液碱＝1:0.7～3.0。本专利技术通过共沸剂带出体系中的水分，显著提高了产物拉莫三嗪的品质及收率，通过此改进工艺得到的拉莫三嗪收率达90％以上。具体实施方式本专利技术通过以下实施例来进一步阐释本专利技术改进工艺的优势。实施例1一种改进的拉莫三嗪合成工艺，具体实施步骤如下：(1)2,3-二氯苯甲酰氰合成：于500ml四口瓶中投加50g 2,3-二氯苯甲酸、50g氯化亚砜，反应6h至终点，减压蒸净氯化亚砜，然后投加30g氰化亚铜，小心升温至160℃，反应6h至反应终点，滤除固体，得2,3-二氯苯甲酰氰溶液；(2)缩合物制备：于反应器中加入40g氨基胍碳酸盐及200ml甲醇(共沸剂)，搅拌滴加30g浓硫酸，滴加完成蒸出共沸剂，并带出水，抽滤，固体进反应瓶，于80℃搅拌减压抽干。加入步骤(1)得到的2,3-二氯苯甲酰氰溶液，升温至80℃反应3h至反应终点，降至室温，抽滤，得白色砂状颗粒；(3)环合物制备：步骤2得到的缩合物中加入50g 30％液碱，升温至65℃反应3h，降温、析晶、过滤、洗涤、烘干得65g拉莫三嗪，收率为97.0％。对比例1与实施例1相比，其它条件不变，步骤(2)中不添加共沸剂，最终得到28g拉莫三嗪，收率仅为41.8％。对比例2与实施例1相比，其它条件不变，步骤(2)中共沸剂采用200ml二甲苯，最终得到61g拉莫三嗪，收率为91.0％。对比例3与实施例1相比，其它条件不变，步骤(2)中共沸剂采用250ml石油醚，最终得到62.5g拉莫三嗪，收率为93.3％。实施例2一种改进的拉莫三嗪合成工艺，具体实施步骤如下：(1)2,3-二氯苯甲酰氰合成：于反应器中投加500g 2,3-二氯苯甲酸、500g氯化亚砜，反应6h至终点，减压蒸净氯化亚砜，然后投加30g氰化亚铜，小心升温至160℃，反应6h至反应终点，滤除固体，得2,3-二氯苯甲酰氰溶液；(2)缩合物制备：于反应器中加入400g氨基胍碳酸盐及2L甲醇，搅拌滴加300g浓硫酸，滴加完成蒸出共沸剂，并带出水，抽滤，固体进反应瓶，于80℃搅拌减压抽干。加入步骤(1)得到的2,3-二氯苯甲酰氰溶液，升温至80℃反应3h至反应终点，降至室温，抽滤，得白色砂状颗粒；(3)环合物制备：步骤2得到的缩合物中加入500g 30％液碱，升温至65℃反应3h，降温、析晶、过滤、洗涤、烘干得638g拉莫三嗪，收率为95.2％。由实施例1与实施例2可知，反应放大后，采用本专利技术改进的拉莫三嗪合成工艺，产物拉莫三嗪的收率仍大于90％。实施例3一种改进的拉莫三嗪合成工艺，具体实施步骤如下：(1)2,3-二氯苯甲酰氰合成：于反应器中投加1kg 2,3-二氯苯甲酸、0.5kg氯化亚砜，反应7h至终点，减压蒸净氯化亚砜，然后投加0.5kg氰化亚铜，小心升温至160℃，反应6h至反应终点，滤除固体，得2,3-二氯苯甲酰氰溶液；(2)缩合物制备：于反应器中加入0.8kg氨基胍碳酸盐及3.5L甲苯，搅拌滴加0.6kg浓硫酸，滴加完成蒸出共沸剂，并带出水，抽滤，固体进反应瓶，于80℃搅拌减压抽干。加入步骤(1)得到的2,3二氯苯甲酰氰溶液，升温至80℃反应4h至反应终点，降至室温，抽滤，得白色砂状颗粒；(3)环合物制备：步骤2得到的缩合物中加入0.7kg 30％液碱，升温至65℃反应3h，降温、析晶、过滤、洗涤、烘干得1.25kg拉莫三嗪，收率为93.3％本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种改进的拉莫三嗪合成工艺，其特征在于，包括以下步骤：(1)2,3‑二氯苯甲酰氰合成：于反应器中投加2,3‑二氯苯甲酸、氯化亚砜，反应4～8h至终点，减压蒸净氯化亚砜，然后投加氰化亚铜，升温至155～165℃，反应4～8h至反应终点，滤除固体，得2,3‑二氯苯甲酰氰溶液；(2)缩合物制备：于反应器中加入氨基胍碳酸盐及共沸剂，搅拌滴加浓硫酸，滴加完成蒸出共沸剂，并带出水，抽滤，固体进反应瓶，于75～85℃搅拌减压抽干；加入步骤1得到的2,3‑二氯苯甲酰氰溶液，升温至75～85℃反应2～4h至反应终点，降至室温，抽滤，得白色砂状颗粒状缩合物；(3)环合物制备：步骤2得到的白色砂状颗粒状缩合物中加入液碱，升温至60～70℃反应2～4h，降温、析晶、过滤、洗涤、烘干得拉莫三嗪。
【技术特征摘要】
1.一种改进的拉莫三嗪合成工艺，其特征在于，包括以下步骤：(1)2,3-二氯苯甲酰氰合成：于反应器中投加2,3-二氯苯甲酸、氯化亚砜，反应4～8h至终点，减压蒸净氯化亚砜，然后投加氰化亚铜，升温至155～165℃，反应4～8h至反应终点，滤除固体，得2,3-二氯苯甲酰氰溶液；(2)缩合物制备：于反应器中加入氨基胍碳酸盐及共沸剂，搅拌滴加浓硫酸，滴加完成蒸出共沸剂，并带出水，抽滤，固体进反应瓶，于75～85℃搅拌减压抽干；加入步骤1得到的2,3-二氯苯甲酰氰溶液，升温至75～85℃反应2～4h至反应终点，降至室温，抽滤，得白色砂状颗粒状缩合物；(3)环合物制备：步骤2得到的白色砂状颗粒状缩合物中加入液碱，升温至60～70℃反应2～4h，降温、析晶、过滤、洗涤、烘干得拉莫三嗪。2.如权利要求1所述的一种改进的拉莫三嗪合成工艺，其特征在于，步骤1中，各物质投加量之比：w2,3-二氯苯甲酸：w氯化亚砜：w氰化亚铜＝1:0.5～4.0:0.48～1.0。3.如权利要求2所述的一种改进的拉莫三嗪合成工艺，其特征在于，步骤1中，各物质投加量之比：w2,3-二氯苯甲酸：w氯化亚砜：w氰化亚铜＝1:0.8～3.3:0.5～0.7。4.如权利要求1所述的一种改进的拉莫三嗪合成工艺，其特征在于，步...
【专利技术属性】
技术研发人员：金城，陈丽娜，梁伟，张通，陈磊，
申请(专利权)人：浙江奇彩环境科技股份有限公司，
类型：发明
国别省市：浙江;33
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