一种托非索泮的合成工艺改进方法技术

一种托非索泮的合成工艺的改进方法，该方法以3‑(2‑藜芦羰基‑4,5‑二甲氧基苯基)‑戊‑2‑酮为原料合成托非索泮；本方法通过调整实验操作步骤，达到反应和后处理操作安全、简便、适合生产，产品质量好，收率更高的效果。

Improved method of synthesis process of tofisopam.

Improved method of synthesis process of tofisopam, this method takes 3 (2 resveratrol 4,5 carbonyl two methoxy phenyl) amyl 2 ketone was synthesized tofisopam; this method through the experiment steps to adjust, reaction and postprocessing operation is safe and convenient, suitable the production, products of good quality and higher yield effect.

【技术实现步骤摘要】
一种托非索泮的合成工艺改进方法
本专利技术属于药物合成
，具体涉及一种托非索泮的合成工艺改进方法。技术背景专利文献HU15572、HU191698和US20040138209等中描述了几种具有生物学活性2，3-苯并二氮杂卓衍生物[1]，这些化合物一般均具有抗焦虑、抗抑郁、解痉、肌肉迟缓和神经保护性质。在这一类化合物中，化合物1-(3，4-二甲氧基苯基)-5-乙基-7，8-二甲氧基-4-甲基-5H-2，3-苯并二氮杂卓(1)，通用名为托非索泮(Tofisopam)，作用类似地西泮，但基本上没有镇静、抗惊厥和肌肉松弛作用，与传统的苯二氮卓类比较，嗜睡的副作用少见。在更年期综合征的治疗上，托非索泮的疗效明显优于γ-谷维素，并且有优于地西泮的倾向。托非索泮(1)是由匈牙利EGYT公司开发的2,3-苯并二氮杂卓类抗焦虑药，于1974年在匈牙利首次上市[2]，1985年在日本以商品名上市销售。目前，除美国、加拿大等部分国家外，托非索泮已在20多个国家获得批准上市。左托非索泮是外消旋化合物R，S-托非索泮的S-对映异构体。左托非索泮耐受性好，可用于多种与压力或者自律神经失调疾病的治疗。Dextofisopam(外消旋化合物托非索泮的R-对映异构体)目前正在开发肠道易激综合征(缩写为IBS)治疗，目前在美国已经完成了临床Ⅱb期的研究。本专利的改进是以下述路线[3][4]为基础的：以3-(2-藜芦羰基-4,5-二甲氧基苯基)-戊(2)酮为起始原料，首先与水合肼反应得到3-(2-藜芦羰基-4,5-二甲氧基苯基)-戊(2)酮-单腙，然后用盐酸甲醇溶液催化环合成托非索泮。第一步反应收率62％，第二步反应收率71％，总收率为44％。该制备方法存在的问题是(1)第1步使用水合肼当量为3.0eq，反应后过量的水合肼会造成母液的环境不友好性，进一步放大也会存在安全隐患。(2)第1步单独用无水乙醇结晶可导致收率降低。(3)第2步向饱和氯化氢的甲醇溶液中加入3-(2-藜芦羰基-4,5-二甲氧基苯基)-戊-2-酮-单腙固体的操作不适合反应釜的操作。(4)第2步向浓缩残余物中加入水和氨水后会析出大块固体，再用二氯甲烷萃取时需要很长时间才能溶解。(5)第2步二氯甲烷萃取次数过多，水洗、饱和盐水洗、硫酸镁干燥等操作过于繁琐，会造成生产周期过长，三废压力过大。使用氨水中和盐酸生成的氯化铵会造成水中COD过高。(6)第2步乙酸乙酯对产品溶解度过高，结晶损失过大。
技术实现思路
本专利技术的目的是在上述专利的基础上，对托非索泮的合成方法进行改进。本专利技术通过调整试验操作步骤，达到反应和后处理操作安全、简便、适合生产，产品质量好，收率更高的效果。本专利技术改进了一种以3-(2-藜芦羰基-4,5-二甲氧基苯基)-戊(2)酮为起始原料来合成托非索泮的方法，在此专利技术中无需使用3.0eq水合肼，且反应完全。该制备方法包括如下步骤：第1步(1)向反应器中加入3-(2-藜芦羰基-4,5-二甲氧基苯基)-戊-2-酮、85％水合肼和乙二醇，氮气置换。(2)110℃回流反应2h。(3)反应毕后降至25℃，析出的白色固体(4)过滤，滤饼用水淋洗，固体鼓风干燥，得3-(2-藜芦羰基-4,5-二甲氧基苯基)-戊-2-酮-单腙。第2步(1)向反应器中加入3-(2-藜芦羰基-4,5-二甲氧基苯基)-戊-2-酮-单腙和甲醇。(2)通入氯化氢气体，然后40℃反应3h。(3)反应液减压浓缩至干，向残余油状物中依次加入乙酸异丙酯和水。(4)滴加20％碳酸钠溶液。(5)热分液，有机相用热水洗。有机相减压浓缩至干。(6)加入乙酸乙酯，氮气保护后加热溶解，降温析出固体后滴加正庚烷，搅拌后过滤，干燥得托非索泮粗品。(7)向反应器中加入托非索泮粗品和乙酸乙酯，氮气保护后加热溶解，降温析出固体后过滤，干燥得托非索泮。具体实施方式实施例1向20L反应瓶中加入3-(2-藜芦羰基-4,5-二甲氧基苯基)-戊-2-酮(2400g，6.21mol)、85％水合肼(600g，10.16mol)和乙二醇(7.2L)，氮气置换。110℃回流反应2h。HPLC检测反应达标。反应液降至25℃，过滤，滤饼用水(9.6L)打浆1h，过滤，固体置于鼓风干燥箱中50℃烘干，得3-(2-藜芦羰基-4,5-二甲氧基苯基)-戊-2-酮-单腙2235g，收率89.9％。实施例2向20L反应瓶中加入3-(2-藜芦羰基-4,5-二甲氧基苯基)-戊-2-酮-单腙(2230g，5.57mol)和甲醇(6.4L)。控温30℃以下通入氯化氢气体(813g，22.27mol)，然后40℃反应3h。反应液减压浓缩至干，向残余油状物中依次加入乙酸异丙酯(8L)和水(4L)，搅拌形成悬浊液。滴加20％碳酸钠溶液(1600g)至pH8～9。加热至60℃，搅拌5min后分液，水相弃去，有机相用60℃水洗，分液。有机相减压浓缩至干。加入乙酸乙酯(6L)，氮气保护后加热至75℃溶解，降温至25℃，析出固体后滴加正庚烷(6L)，搅拌1h后过滤，50℃减压干燥后得托非索泮粗品1599g，收率75.1％。向反应器中加入托非索泮粗品(1590g)和乙酸乙酯(8L)，氮气保护后加热至75℃溶解，降温至25℃，析出固体后过滤，50℃减压干燥后得托非索泮1154g，纯化收率72.6％。以上所述仅为本专利技术的一个具体实施方式，该实施例仅作为说明而不对本专利技术产生任何约束。本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种托非索泮的合成工艺改进方法，经过以下步骤：(1)3‑(2‑藜芦羰基‑4,5‑二甲氧基苯基)‑戊‑2‑酮与水合肼反应制备3‑(2‑藜芦羰基‑4,5‑二甲氧基苯基)‑戊‑2‑酮‑单腙；(2)3‑(2‑藜芦羰基‑4,5‑二甲氧基苯基)‑戊‑2‑酮‑单腙在氯化氢气体作用下关环制备1‑(3,4‑二甲氧基苯基)‑5‑乙基‑7,8‑二甲氧基‑4‑甲基‑5H‑2，3‑苯并二氮杂卓。

【技术特征摘要】
1.一种托非索泮的合成工艺改进方法，经过以下步骤：(1)3-(2-藜芦羰基-4,5-二甲氧基苯基)-戊-2-酮与水合肼反应制备3-(2-藜芦羰基-4,5-二甲氧基苯基)-戊-2-酮-单腙；(2)3-(2-藜芦羰基-4,5-二甲氧基苯基)-戊-2-酮-单腙在氯化氢气体作用下关环制备1-(3,4-二甲氧基苯基)-5-乙基-7,8-二甲氧基-4-甲基-5H-2，3-苯并二氮杂卓。2.据权利要求1所述的改进方法，其特征为步骤(1)反应溶剂为乙...

【专利技术属性】
技术研发人员：孙健，
申请(专利权)人：北京阜康仁生物制药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：北京,11